Войти
 Натализумаб Fab-фрагмент, связанный с головной частью α4-интегрина. От PDB 4IRZ . | |
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Целое антитело |
| Источник | Гуманизированное (от мыши ) |
| Цель | альфа-4 интегрин |
| Клинические данные | |
| Торговые наименования | Тисабри, Антегрен и др. |
| Другие названия | AN100226M |
| AHFS / Лекарственные препараты. com | Монография |
| MedlinePlus | a605006 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы введения. | Внутривенное вливание |
| Код АТС | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | н / д |
| Период полувыведения | 11 ± 4 дня |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
| CompTox Da доска (EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Молярная масса | 149 кг / моль |
| (что это?) | |
Натализумаб, продан под торговой маркой Tysabri среди прочего, это лекарство, используемое для лечения рассеянного склероза и болезни Крона. Это гуманизированное моноклональное антитело против молекулы клеточной адгезии α4-интегрина. Его вводят внутривенно каждые 28 дней. Полагают, что препарат действует за счет снижения способности воспалительных иммунных клеток прикрепляться к клеточным слоям, выстилающим кишечник и крови, и проходить через них. мозговой барьер. Натализумаб доказал свою эффективность в лечении симптомов обоих заболеваний, предотвращении рецидивов, потери зрения, снижения когнитивных функций и значительного улучшения качества жизни у людей с рассеянным склерозом, а также в увеличении частоты ремиссии и предотвращении рецидивов во многих случаях. склероз.
Натализумаб представляет собой моноклональное антитело, которое нацелено на белок, называемый интегрином α4β1, на лейкоциты, участвующие в воспалении. Считается, что, присоединяясь к интегрину, натализумаб останавливает попадание лейкоцитов в ткани головного и спинного мозга, тем самым уменьшая воспаление и связанное с ним повреждение нервов.
Наиболее частыми побочными эффектами являются инфекция мочевыводящих путей, назофарингит (воспаление). носа и горла), головной боли, головокружения, тошноты (тошноты), боли в суставах и усталости.
Натализумаб был одобрен для медицинского применения в США в 2004 году. Впоследствии он был исключен из рынок его производителем после того, как он был связан с тремя случаями редкого неврологического состояния прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (ПМЛ) при введении в комбинации с интерфероном бета-1а, еще одним иммунодепрессивный препарат, часто применяемый при лечении рассеянного склероза. После изучения информации о безопасности и отсутствия дальнейших смертей, препарат был возвращен на рынок США в 2006 году по специальной программе рецептов. По состоянию на июнь 2009 г. было известно о десяти случаях ПМЛ. Однако с момента его повторного внедрения к октябрю 2009 г. было зарегистрировано 24 случая ПМЛ, что свидетельствует о резком росте числа смертельных случаев и побудило Европейское агентство по лекарственным средствам пересмотреть химическое вещество для использования человеком. К 2010 году натализумаб был связан с 31 случаем ПМЛ, а к 2018 году этот показатель вырос до 757 случаев. FDA не отозвало препарат с рынка, так как преимущества перевешивают риски. В Европейском Союзе он был одобрен только для лечения рассеянного склероза и только сам по себе, поскольку первоначальные случаи ПМЛ, а затем летальные исходы, по утверждениям производителей, были связаны с использованием предыдущих лекарств.
Натализумаб одобрен FDA для лечения рассеянного склероза ; в США он также используется при болезни Крона.
Натализумаб предлагает ограниченное улучшение эффективности по сравнению с другими методами лечения рассеянного склероза, но из-за отсутствия информации о долгосрочном применении, а также потенциально смертельных побочных эффектах., были высказаны оговорки по поводу использования препарата вне сравнительных исследований с существующими лекарствами. Натализумаб используется в качестве монотерапии.
В ЕС натализумаб показан в качестве терапии, изменяющей единичное заболевание, у взрослых с высокоактивным рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом для следующих групп пациентов:
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (PML), оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом JC, и это происходит только у пациентов с ослабленным иммунитетом, по состоянию на 2012 год имело место примерно 212 пациентов, или 2,1 на каждую 1000, принимавших натализумаб. Впервые это наблюдалось у семи пациентов, получавших натализумаб в конце 2008 г.; три случая были отмечены в ходе клинических испытаний в 2006 году, в результате чего препарат был временно снят с продажи; о двух случаях было сообщено в FDA в августе 2008 г.; и два случая были объявлены в декабре 2008 года. К 21 января 2010 года FDA отметило в общей сложности 31 подтвержденный случай ПМЛ, причем вероятность развития инфекции возрастала по мере увеличения количества инфузий, полученных пациентом. Из-за этой связи этикетка лекарства и вкладыш, сопровождающие лекарство, будут обновлены, чтобы включить эту информацию. По состоянию на 29 февраля 2012 г. было зарегистрировано 212 подтвержденных случаев ПМЛ среди 99 571 пациента, получавшего натализумаб (2,1 случая на 1000 пациентов). Все 54 пациента с ПМЛ, образцы которых были доступны до постановки диагноза, были положительными на антитела к вирусу JC. Когда риск ПМЛ оценивался по трем факторам риска, он был самым низким среди пациентов, которые использовали натализумаб в течение самых коротких периодов времени, у тех, кто в прошлом принимал мало иммунодепрессантов для лечения РС, и, наконец, у тех, у кого были отрицательные результаты. антитела к вирусу JC. Заболеваемость ПМЛ в группе низкого риска оценивалась в 0,09 случая или меньше на 1000 пациентов. Пациенты, которые принимали натализумаб дольше, от 25 до 48 месяцев, у которых были положительные антитела к вирусу JC, принимали иммунодепрессанты до начала терапии натализумабом, имели самый высокий риск развития ПМЛ. Их риск полностью в 123 раза выше, чем у группы низкого риска. (частота: 11,1 случая на 1000 пациентов [95% ДИ, 8,3–14,5]). Хотя никто из них не принимал препарат в сочетании с другими видами лечения, модифицирующими заболевание, предыдущее использование лечения РС увеличивает риск ПМЛ в 3–4 раза. В 2016 году EMA рекомендовала всем людям, принимающим натализумаб, проходить полное МРТ не реже одного раза в год из-за опасений по поводу прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). Кроме того, более частое сканирование МРТ (например, каждые 3-6 месяцев) должно выполняться с использованием упрощенных протоколов для тех, кто подвержен более высокому риску ПМЛ.
Постмаркетинговое наблюдение в начале 2008 года показало, что 0,1% людей натализумаб испытывал клинически значимое повреждение печени, что привело к тому, что FDA, EMEA и производители рекомендовали прекратить прием препарата пациентам с желтухой или другими признаками значительного повреждения печени. Этот показатель сопоставим с другими иммунодепрессантами. Признаки гепатотоксичности в виде повышенных уровней в крови билирубина и ферментов печени могут появиться уже через шесть дней после введения начальной дозы; реакции непредсказуемы и могут появиться, даже если пациент не реагирует на предыдущее лечение. Такие признаки повторяются после повторного вызова у некоторых пациентов, указывая на то, что повреждение не является случайным. При отсутствии блокады эти тесты функции печени являются прогностическими факторами тяжелого повреждения печени с возможными последствиями трансплантации печени или смертью.
Общие неблагоприятные эффекты включают утомляемость и аллергические реакции с низким риском анафилаксии, головной боли, тошноты, простуда и обострение болезни Крона у меньшинства пациентов с этим заболеванием. Подростки с болезнью Крона испытывают головную боль, лихорадку и обострение болезни Крона. Натализумаб противопоказан людям с известной гиперчувствительностью к препарату или его компонентам, а также пациентам с ПМЛ в анамнезе (см. взаимодействия).
Натализумаб также был связан с меланомой, хотя связь неясна. Долгосрочные эффекты препарата неизвестны, и высказывались опасения по поводу риска инфекции и рака.
. Натализумаб может повышать риск инфекций, включая инфекцию мозга, вызванную ПМЛ. ПМЛ - очень серьезное заболевание, которое может привести к тяжелой инвалидности или смерти. Риск ПМЛ увеличивается, чем дольше человек принимает натализумаб, особенно у людей, получающих лечение более двух лет. Риск также выше для людей, которые принимали лекарства, подавляющие иммунную систему, до начала приема натализумаба, или если у человека есть антитела против вируса, вызывающего ПМЛ.
Около 6% людей в исследованиях развили стойкое течение антитела против натализумаба, которые снижали эффективность лекарства.
.
Структура универсального антитела Натализумаб - гуманизированное моноклональное антитело против альфа -4 (α4) интегрин, первый препарат, разработанный в классе селективных ингибиторов молекул адгезии. α4-интегрин необходим лейкоцитам для перемещения в органы, и считается, что механизм действия натализумаба заключается в предотвращении пересечения иммунными клетками кровеносных сосудов.
симптом, вызывающий поражения рассеянного склероза, как полагают, возникает, когда воспалительный клетки, такие как Т-лимфоциты, проходят через гематоэнцефалический барьер посредством взаимодействия с рецепторами на эндотелиальных клетках. Натализумаб, по-видимому, снижает передачу иммунных клеток в центральную нервную систему, воздействуя на молекулы рецептора α4β1-интегрина на поверхности клеток. Эффект проявляется в эндотелиальных клетках, экспрессирующих ген VCAM-1, и в паренхимных клетках, экспрессирующих ген остеопонтина. У животных, использованных для моделирования рассеянного склероза и тестовых методов лечения, повторное введение натализумаба уменьшало миграцию лейкоцитов в паренхиму мозга, а также уменьшало повреждение, хотя неясно, имеет ли это клиническое значение для людей.
Лица с рассеянным склерозом, получавшие натализумаб, продемонстрировали увеличение CD34 -экспрессирующих клеток, при этом исследования показали, что пик экспрессии достигается через 72 часа.
Взаимодействие Интегрин α4β7 и рецептор эндотелиальных клеток адресина (также известный как MADCAM1) вносят вклад в хроническое воспаление кишечника, которое вызывает болезнь Крона. Адрецин в первую очередь экспрессируется в эндотелии венул тонкой кишки и имеет решающее значение для направления Т-лимфоцитов в лимфатические ткани в пейеровых бляшках. У пациентов с БК участки активного воспаления кишечника у пациентов с БК имеют повышенную экспрессию адресина, что позволяет предположить связь между воспалением и рецептором. Натализумаб может блокировать взаимодействие между интегрином α4β7 и адресином в участках воспаления. Модели на животных обнаружили более высокие уровни экспрессии VCAM-1 у мышей с синдромом раздраженного кишечника, и ген VCAM-1 также может играть роль в CD, но его роль еще не ясна.
Натализумаб, по-видимому, взаимодействует с другими иммуномодулирующими препаратами, повышая риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), часто смертельной оппортунистической инфекции вызвано вирусом JC. В 2005 году у двух человек, принимавших натализумаб в сочетании с интерфероном бета-1а, развился ПМЛ. Один умер, а другой выздоровел с отключением последствий. О третьем смертельном случае, первоначально приписываемом астроцитоме, сообщалось у пациента, проходящего лечение от болезни Крона. Хотя пациент получал натализумаб в комбинации с азатиоприном, кортикостероидами и инфликсимабом, признаки инфекции ПМЛ появились только после возобновления монотерапии натализумабом. Смерть от прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии не была связана с приемом натализумаба, если он не был объединен с другими иммуномодулирующими препаратами, и другие показатели оппортунистических инфекций не увеличивались у пациентов, принимающих натализумаб, возможно, из-за механизма действия препарата. Помимо предшествующей истории ПМЛ, нет известного метода выявления пациентов с риском развития ПМЛ. На этикетке натализумаба указано, что он противопоказан для пациентов с ослабленным иммунитетом или лиц с ПМЛ в анамнезе. Из-за неопределенного риска ПМЛ натализумаб доступен только через программу ограниченного распространения. К 21 января 2010 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США сообщило в общей сложности о 31 подтвержденном случае ПМЛ, связанного с натализумабом.
Хотя небольшое количество случаев не позволяет сделать вывод о способности натализумаба. только для индукции ПМЛ, в его предупреждении о черном ящике говорится, что препарат был связан с ПМЛ только в сочетании с другими иммуномодулирующими препаратами, а натализумаб противопоказан для использования с другими иммуномодуляторами. Кортикостероиды может вызывать иммуносупрессию, и информация о назначении препарата Тайсабри рекомендует людям, принимающим кортикостероиды для лечения болезни Крона, снизить дозы перед началом лечения натализумабом. Позднее был оценен риск развития ПМЛ в 1 из 1000 (0,1%) в течение 18 месяцев, хотя долгосрочные риски ПМЛ неизвестны.
Biogen Idec объявила о начале первое клиническое испытание натализумаба как потенциального средства лечения рака, проведенное 5 сентября 2008 г.
Натализумаб был первоначально одобрен для лечения рассеянного склероза в 2004 г. Ускоренная программа Fast Track Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в связи с эффективностью препарата в одногодичных клинических испытаниях. В феврале 2005 г., через четыре месяца после утверждения, производитель добровольно отозвал натализумаб после двух случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Группы, представляющие людей с РС, лоббировали возвращение препарата на рынок США, и в июне 2006 г., после рекомендации консультативного комитета и анализа данных по безопасности и эффективности за два года, FDA повторно одобрило натализумаб для пациентов со всеми рецидивами. формы рассеянного склероза (ремиттирующий, вторично-прогрессирующий и прогрессивно-рецидивирующий) в качестве терапии первой линии или второй линии. Пациенты, принимающие натализумаб, должны войти в регистр для наблюдения. Натализумаб - единственный препарат после отмены алосетрона по соображениям безопасности, который вернулся на рынок США.
В апреле 2006 г. Комитет по лекарственным средствам для человека рекомендовал разрешить натализумаб для лечения ремиттирующего РС, и в июне 2006 г. натализумаб был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе.
Министерство здравоохранения Канады 3 апреля 2008 г. добавило натализумаб в Список F Правил по пищевым продуктам и лекарствам в качестве рецептурного препарата, требующего наблюдения со стороны врача.
В 2007 г. EMA отклонил заявку на продажу натализумаба для лечения болезни Крона из-за опасений по поводу его соотношения риск / польза. В январе 2008 года FDA одобрило его для индукции ремиссии и поддержания ремиссии при болезни Крона от умеренной до тяжелой.
