Osteopontin

Не следует путать с Остеокальцин, Остеонектин или Остеопротегерин (OPG).

Остеопонтин (OPN), также известный как костный сиалопротеин I (BSP-1 или BNSP), ранняя активация Т-лимфоцитов (ETA-1), секретируемый фосфопротеин 1 (SPP1), устойчивость к 2ar и риккетсии (Ric), является белок, который у человека кодируется геном SPP1 (секретируемый фосфопротеин 1). Мышиный ортолог - Spp1. Остеопонтин - это SIBLING (гликопротеин ), который был впервые идентифицирован в 1986 году в остеобластах.

Префикс остео- указывает на то, что белок экспрессируется в кость, хотя он также экспрессируется в других тканях. Суффикс -pontin происходит от латинского слова «pons», обозначающего мост, и обозначает роль остеопонтина как связывающего белка. Остеопонтин представляет собой внеклеточный структурный белок и, следовательно, органический компонент кости. Синонимы этого белка включают сиалопротеин I и 44K BPP (костный фосфопротеин).

Ген имеет 7 экзонов, охватывает 5 килобаз в длину, и у человека он расположен на длинном плече хромосомы . 4 область 22 (4q1322.1). Белок состоит из ~ 300 аминокислотных остатков и имеет ~ 30 углеводных остатков, включая 10 остатков сиаловой кислоты, которые присоединяются к белку во время посттрансляционная модификация в аппарате Гольджи. Белок богат кислотными остатками: 30-36% составляют либо аспарагиновая, либо глутаминовая кислота.

• 1 Структура
  • 1.1 Общая структура
  • 1.2 Изоформы
• 2 Биосинтез
  • 2.1 Регламент
• 3 Биологическая функция
  • 3.1 Роль в биоминерализации
  • 3.2 Роль в кости ремоделирование
  • 3.3 Роль в иммунных функциях
    • 3.3.1 Роль в сердце
    • 3.3.2 Хемотаксис
    • 3.3.3 Активация клеток
    • 3.3.4 Апоптоз
• 4 Возможное клиническое применение
  • 4.1 Роль в аутоиммунных заболеваниях
  • 4.2 Роль в онкологических и воспалительных заболеваниях
  • 4.3 Роль в колите
  • 4.4 Роль в аллергии и астме
  • 4.5 Роль в мышечных заболеваниях и травмах
  • 4.6 Роль в остеоартрите тазобедренного сустава
• 5 Роль в имплантации
• 6 Ссылки
• 7 Дополнительные изображения
• 8 Дополнительная литература
• 9 Внешние ссылки

Общая структура

OPN - это сильно отрицательно заряженный белок внеклеточного матрикса, не имеющий обширной вторичной структуры. Он состоит из примерно 300 аминокислот (297 у мышей; 314 у человека) и экспрессируется как формирующийся белок массой 33 кДа; есть также функционально важные сайты расщепления. OPN может подвергаться посттрансляционным модификациям, которые увеличивают его кажущуюся молекулярную массу примерно до 44 кДа. Ген OPN состоит из 7 экзонов, 6 из которых содержат кодирующую последовательность. Первые два экзона содержат 5 'нетранслируемую область (5' UTR). Экзоны 2, 3, 4, 5, 6 и 7 кодируют 17, 13, 27, 14, 108 и 134 аминокислоты соответственно. Все границы интрон-экзон относятся к типу фазы 0, таким образом, альтернативный сплайсинг экзонов поддерживает рамку считывания гена OPN.

Изоформы

Полноразмерный OPN (OPN-FL) можно модифицировать расщеплением тромбином, которое раскрывает криптическую последовательность SVVYGLR в расщепленной форме белка, известного как OPN-R (фиг. 1). Этот расщепленный тромбином OPN (OPN-R) экспонирует эпитоп для рецепторов интегрина α4β1, α9β1 и α9β4. Эти рецепторы интегрина присутствуют на ряде иммунных клеток, таких как тучные клетки, нейтрофилы и Т-клетки. Он также экспрессируется моноцитами и макрофагами. Связывая эти рецепторы, клетки используют несколько путей передачи сигнала, чтобы вызвать иммунные ответы в этих клетках. OPN-R может быть дополнительно расщеплен карбоксипептидазой B (CPB) путем удаления C-концевого аргинина и стать OPN-L. Функция OPN-L в значительной степени неизвестна.

Похоже, что внутриклеточный вариант OPN (iOPN) участвует в ряде клеточных процессов, включая миграцию, слияние и подвижность. Внутриклеточный OPN генерируется с использованием альтернативного сайта начала трансляции на тех же видах мРНК, которые использовались для генерации внеклеточной изоформы. Этот альтернативный сайт начала трансляции находится ниже N-концевой сигнальной последовательности, нацеленной на эндоплазматический ретикулум, что обеспечивает возможность цитоплазматической трансляции OPN.

Было обнаружено, что различные виды рака человека, включая рак груди, экспрессируют варианты сплайсинга OPN. Вариантами сплайсинга, специфичными для рака, являются остеопонтин-а, остеопонтин-b и остеопонтин-с. Экзон 5 отсутствует у остеопонтина-b, тогда как у остеопонтина-c отсутствует экзон 4. Было высказано предположение, что остеопонтин-с облегчает независимый от закрепления фенотип некоторых клеток рака груди человека из-за его неспособности связываться с внеклеточным матриксом.

Остеопонтин биосинтезируется различными типами тканей, включая сердечные фибробласты, остеобласты, остеоциты, одонтобласты, некоторые клетки костного мозга , гипертрофические хондроциты, дендритные клетки, макрофаги, гладкие мышцы, скелетные мышцы миобласты, эндотелиальные клетки и внекостные (не костные) клетки во внутреннем ухе, мозг, почка, децидуум и плацента. Синтез остеопонтина стимулируется кальцитриолом (1,25-дигидрокси-витамином D 3).

Регламент

Регуляция гена остеопонтина изучена не полностью. Различные типы клеток могут различаться по своим механизмам регуляции гена OPN. Экспрессия OPN в кости преимущественно происходит за счет остеобластов и остеоцитов (костеобразующих клеток), а также остеокластов (клеток, резорбирующих костную ткань). Факторы транскрипции Runx2 (также известные как Cbfa1) и остерикс (Osx) необходимы для экспрессии OPN. Runx2 и Osx связывают промоторы генов, специфичных для остеобластов, таких как Col1α1, Bsp и Opn, и активируют транскрипцию.

Гипокальциемия и гипофосфатемия. (случаи, которые стимулируют клетки проксимальных канальцев почек для производства кальцитриола (1α, 25-дигидроксивитамин D3)) приводят к увеличению транскрипции, трансляции и секреции OPN. Это связано с наличием высокоспецифичного ответного элемента витамина D (VDRE ) в промоторе гена OPN.

Внеклеточный неорганический фосфат (ePi) также был идентифицирован как модулятор Экспрессия OPN.

Стимуляция экспрессии OPN также происходит при воздействии на клетки провоспалительных цитокинов, классических медиаторов острого воспаления (например, фактора некроза опухоли α [TNFα], инфтерлейкина-1β [IL-1β]), ангиотензин II, трансформирующий фактор роста β (TGFβ) и паратироидный гормон (ПТГ), хотя подробное понимание механизмов этих регуляторных путей еще не известно. Также известно, что гипергликемия и гипоксия увеличивают экспрессию OPN.

Роль в биоминерализации

OPN принадлежит к семейству секретируемых кислых белков, члены которого имеют большое количество отрицательных белков. заряженные аминокислоты, такие как Asp и Glu. OPN также имеет большое количество сайтов консенсусной последовательности для посттрансляционного фосфорилирования остатков Ser с образованием фосфосерина, обеспечивая дополнительный отрицательный заряд. Смежные участки с высоким отрицательным зарядом в OPN были идентифицированы и названы мотивом polyAsp (поли-аспарагиновая кислота) и мотивом ASARM (кислотный мотив, богатый серином и аспартатом), причем последняя последовательность имеет несколько сайтов фосфорилирования. Этот общий отрицательный заряд OPN, наряду с его специфическими кислотными мотивами и тем фактом, что OPN является внутренне неупорядоченным белком, допускающим открытые и гибкие структуры, позволяет OPN прочно связываться с атомами кальция, доступными на поверхности кристаллов в различных биоминералах. Такое связывание OPN с различными типами биоминералов на основе кальция, такими как кальций-фосфатный минерал в костях и зубах, кальций-карбонатный минерал в отокониях внутреннего уха и яичной скорлупе птиц, а также кальций- оксалат минерал в почечных камнях - действует как ингибитор минерализации для регулирования роста кристаллов.

OPN представляет собой субстратный белок для ряда ферментов, действие которых может модулировать функцию OPN, ингибирующую минерализацию. PHEX (ген, регулирующий фосфат с гомологией эндопептидазам на Х-хромосоме) - один из таких ферментов, который в значительной степени разрушает OPN, и чьи инактивирующие генные мутации (при Х-связанной гипофосфатемии, XLH) приводят к измененному процессингу OPN, при котором ингибирующий OPN не может разлагаться и накапливаться во внеклеточном матриксе кости (и зуба), вероятно, локально способствуя остеомаляции (мягкие гипоминерализованные кости), характерной для XLH.

Наряду с его ролью в регуляции нормального минерализации внеклеточного матрикса костей и зубов, OPN также активируется на участках патологической, эктопической кальцификации, например, при мочекаменной болезни и кальцификации сосудов - предположительно, по крайней мере, частично для подавления изнурительной минерализации в этих мягких тканях.

Роль в ремоделировании кости

Остеопонтин играет важную роль в ремоделировании кости. В частности, исследования показывают, что он играет роль в прикреплении остеокластов к минеральной матрице костей. Органическая часть кости составляет около 20% от сухого веса и, кроме остеопонтина, включает в себя коллаген I типа, остеокальцин, остеонектин, белок костной сиало и щелочная фосфатаза. Коллаген I типа составляет 90% белковой массы. Неорганическая часть кости представляет собой минерал гидроксиапатит, Ca 10 (PO 4)6(OH) 2. Потеря этого минерала может привести к остеопороз, так как в костях истощается кальций, если он не поступает с пищей.

OPN служит для запуска процесса, посредством которого остеокласты развивают свои неровные края, чтобы начать резорбцию кости. Он также обнаруживается в моче, где ингибирует образование камней в почках.

Роль в иммунных функциях

Как Как обсуждалось, OPN связывается с несколькими рецепторами интегрина, включая α4β1, α9β1 и α9β4, экспрессируемые лейкоцитами. Эти рецепторы, как было установлено, участвуют в адгезии, миграции и выживании клеток в этих клетках. Таким образом, недавние исследования усилия были сосредоточены на роли OPN в опосредовании таких ответов.

Остеопонтин (OPN) экспрессируется в ряде иммунных клеток, включая макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, микроглию и T и В-клетки с разной кинетикой. Сообщается, что OPN действует как иммуномодулятор различными способами. Во-первых, он обладает хемотаксическими свойствами, которые способствуют привлечению клеток к участкам воспаления. Он также функционирует как адгезионный белок, участвующий в прикреплении клеток и заживлении ран. Кроме того, OPN опосредует активацию клеток и продукцию цитокинов, а также способствует выживанию клеток за счет регулирования апоптоза. Найдены следующие примеры.

Роль в сердце

Экспрессия OPN увеличивается при различных состояниях сердца и связана с усилением апоптоза миоцитов и дисфункцией миокарда.

Хемотаксис

ОПН играет важную роль в привлечении нейтрофилов при алкогольной болезни печени. OPN важен для миграции нейтрофилов in vitro. Кроме того, OPN рекрутирует воспалительные клетки в суставы артрита в модели ревматоидного артрита, индуцированного коллагеном. Недавнее исследование in vitro в 2008 году показало, что OPN играет роль в миграции тучных клеток. Здесь культивировали тучные клетки с нокаутом OPN, и они наблюдали пониженный уровень хемотаксиса в этих клетках по сравнению с тучными клетками дикого типа. Было также обнаружено, что OPN действует как хемотаксический фактор макрофагов . В этом исследовании исследователи изучили накопление макрофагов в головном мозге макак-резусов и обнаружили, что OPN не дает макрофагам покидать место накопления, что указывает на повышенный уровень хемотаксиса.

Активация клеток

Активированные Т-клетки стимулируются IL-12, чтобы дифференцироваться по направлению к типу Th1, продуцируя цитокины, включая IL-12 и IFNγ. OPN подавляет выработку цитокина Tdiv class="ht" IL-10, что приводит к усилению ответа Th1. OPN влияет на клеточный иммунитет и выполняет функции цитокинов Th1. Он увеличивает выработку и пролиферацию В-клеточного иммуноглобулина. Недавние исследования 2008 года показали, что OPN также вызывает дегрануляцию тучных клеток. Здесь исследователи заметили, что у мышей с нокаутом OPN этот показатель был значительно ниже, чем у мышей дикого типа. Роль OPN в активации макрофагов также была задействована в исследовании рака, когда исследователи обнаружили, что опухоли, продуцирующие OPN, способны вызывать активацию макрофагов по сравнению с опухолями с дефицитом OPN.

Апоптоз

OPN является важным анти- апоптозным фактором во многих случаях. OPN блокирует вызванную активацией гибель макрофагов и Т-клеток, а также фибробластов и эндотелиальных клеток, подвергающихся воздействию вредных стимулов. OPN предотвращает незапрограммированную гибель клеток при воспалительном колите.

Тот факт, что OPN взаимодействует с множеством рецепторов на поверхности клеток, которые экспрессируются повсеместно, делает его активным участником многих физиологических и патологических заболеваний. процессы, включая заживление ран, обновление костей, туморогенез, воспаление, ишемию и иммунные ответы. Манипуляция уровнями OPN в плазме (или локальными) может быть полезна при лечении аутоиммунных заболеваний, метастазов рака, заболеваний минерализации костей (и зубов), остеопороза и некоторых форм стресса.

Роль в аутоиммунных заболеваниях

OPN вовлечен в патогенез ревматоидного артрита. Например, исследователи обнаружили, что уровень OPN-R, расщепленной тромбином формы OPN, повышен в суставах, пораженных ревматоидным артритом. Однако роль OPN при ревматоидном артрите до сих пор неясна. Одна группа обнаружила, что мыши с нокаутом OPN были защищены от артрита. в то время как другие не смогли воспроизвести это наблюдение. Было обнаружено, что OPN играет роль в других аутоиммунных заболеваниях, включая аутоиммунный гепатит, аллергическое заболевание дыхательных путей и рассеянный склероз.

Роль в онкологических и воспалительных заболеваниях

Это было показано, что ОПН управляет Ил-17 производства; OPN сверхэкспрессируется при различных раковых заболеваниях, включая рак легких, рак груди, колоректальный рак, рак желудка, рак яичников, папиллярная карцинома щитовидной железы, меланома и мезотелиома плевры ; OPN вносит вклад как в гломерулонефрит, так и в тубулоинтерстициальный нефрит ; и OPN обнаруживается в атероматозных бляшках внутри артерий. Таким образом, манипуляции с уровнями OPN в плазме могут быть полезными при лечении аутоиммунных заболеваний, метастазов рака, остеопороза и некоторых форм стресса.

Исследования показали, что остеопонтин вызывает чрезмерное образование рубцов, и был разработан гель для ингибирования его эффект.

Роль в колите

Opn активируется при воспалительном заболевании кишечника (ВЗК). Экспрессия Opn сильно повышается в кишечных иммунных и неиммунных клетках и в плазме пациентов с болезнью Крона (CD) и язвенным колитом (UC), а также в толстая кишка и плазма мышей с экспериментальным колитом. Повышенные уровни Opn в плазме связаны с тяжестью воспаления CD, а определенные гаплотипы гена Opn (Spp1) являются модификаторами восприимчивости к CD. Opn также играет провоспалительную роль при колите, вызванном TNBS и декстрансульфатом натрия (DSS), которые являются моделями ВЗК на мышах. Было обнаружено, что Opn в высокой степени экспрессируется специфической субпопуляцией дендритных клеток (DC), происходящей из брыжеечных лимфатических узлов (MLN) мышей, и обладает высокой провоспалительной способностью при колите. Дендритные клетки важны для развития воспаления кишечника у людей с ВЗК и у мышей с экспериментальным колитом. Экспрессия Opn этой воспалительной подгруппой MLN DC имеет решающее значение для их патогенного действия при колите.

Роль в аллергии и астме

Остеопонтин недавно был связан с аллергическим воспалением и астма. Экспрессия Opn значительно повышена в эпителиальных и субэпителиальных клетках легких пациентов с астмой по сравнению со здоровыми субъектами. Экспрессия Opn также активируется в легких мышей с аллергическим воспалением дыхательных путей. Секретируемая форма Opn (Opn-s) играет провоспалительную роль во время сенсибилизации аллергеном (OVA / Alum), поскольку нейтрализация Opn-s во время этой фазы приводит к значительно более легкому аллергическому воспалению дыхательных путей. Напротив, нейтрализация Opn-ов во время антигенного заражения обостряет аллергическое заболевание дыхательных путей. Эти эффекты Opn-s в основном опосредуются регуляцией Tdiv class="ht"-супрессирующих плазматических дендритных клеток (DC) во время первичной сенсибилизации и Tdiv class="ht"-промотирующих обычных DC во время вторичного антигенного заражения. Сообщалось также, что дефицит OPN защищает от ремоделирования и гиперреактивности бронхов (BHR), опять же с использованием модели ремоделирования дыхательных путей с хроническим аллергеном. Кроме того, недавно было продемонстрировано, что экспрессия OPN повышается при астме у человека, связана с изменениями ремоделирования, а его субэпителиальная экспрессия коррелирует с тяжестью заболевания. Сообщалось также о повышении ОПН в супернатанте мокроты у курящих астматиков, а также в BALF и бронхиальной ткани курящих и астматиков.

Роль в мышечные заболевания и травмы

Накапливаются данные, свидетельствующие о том, что остеопонтин играет ряд ролей в заболеваниях скелетных мышц, таких как мышечная дистрофия Дюшенна. Остеопонтин был описан как компонент воспалительной среды дистрофических и поврежденных мышц, а также было показано, что он увеличивает рубцевание мышц диафрагмы у старых дистрофических мышей. Недавнее исследование определило остеопонтин как определяющий фактор тяжести заболевания у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. Это исследование показало, что мутация в промоторе гена остеопонтина, которая, как известно, вызывает низкий уровень экспрессии остеопонтина, связана со снижением возраста до потери подвижности и мышечной силы у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна.

Роль в тазобедренном суставе. остеоартрит

Повышение уровней ОПН в плазме наблюдалось у пациентов с идиопатическим ОА тазобедренного сустава. Кроме того, была отмечена корреляция между уровнями OPN в плазме и тяжестью заболевания.

OPN выражается в клетках эндометрия во время имплантации. Из-за выработки прогестерона яичниками уровень OPN чрезвычайно активен, чтобы помочь в этом процессе. Эндометрий должен пройти децидуализацию, процесс, при котором эндометрий претерпевает изменения, чтобы подготовиться к имплантации, что приведет к прикреплению эмбриона. В эндометрии находятся стромальные клетки, которые дифференцируются, чтобы создать оптимальную среду для прикрепления эмбриона (децидуализация). OPN является жизненно важным белком для пролиферации и дифференцировки стромальных клеток, а также он связывается с рецептором αvβ3, чтобы способствовать адгезии. OPN вместе с децидуализацией в конечном итоге способствует успешной имплантации раннего эмбриона. Нокаут гена OPN приводит к нестабильности прикрепления на границе раздела матери и плода.

• 

  Osteoclast

• Остеопонтин в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P10451 (Остеопонтин) в PDBe-KB.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте