Войти
Альфа- и бета-субъединицы изменяют конформацию в ответ на хемокины, такие как SDF-1, чтобы взаимодействовать с лигандами, такими как VCAM-1. | Интегрин альфа-4 | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | ITGA4 |
| Доп. имена | антигеноподобный член семейства CD49 D |
| ген NCBI | 3676 |
| HGNC | 6140 |
| OMIM | 192975 |
| RefSeq | NP_000876 |
| UniProt | P13612 |
| Прочие данные | |
| Locus | Chr. 2 q31.3 |
| Integrin beta-1 | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | ITGB1 |
| Доп. символы | CD29 |
| Доп. имена | субъединица бета-рецептора фибронектина |
| ген NCBI | 3688 |
| HGNC | 6153 |
| OMIM | 135630 |
| RefSeq | NP_002202 |
| UniProt | P05556 |
| Прочие данные | |
| Locus | Chr. 10 p11.22 |
Интегрин α4β1 (очень поздний антиген-4 ) представляет собой димер интегрина . Он состоит из CD49d (альфа 4) и CD29 (бета 1). Субъединица альфа 4 составляет 155 кДа, а субъединица бета 1 - 150 кДа.
Интегрин VLA-4 экспрессируется на поверхности клеток стволовых клеток, клеток-предшественников, Т- и В-клеток, моноцитов, естественных клеток-киллеров, эозинофилы и нейтрофилы. Он действует, чтобы стимулировать воспалительную реакцию иммунной системы, помогая перемещению лейкоцитов в ткань, которая требует воспаления. Он играет ключевую роль в клеточной адгезии.
Однако VLA-4 не прикрепляется к своим соответствующим лигандам до тех пор, пока лейкоциты не активируются хемотаксическими агентами или другими стимулами ( часто продуцируется эндотелием или другими клетками в месте повреждения). Первичные лиганды VLA-4 включают VCAM-1 и фибронектин. Один активирующий хемокин - это SDF-1. После связывания SDF-1 интегрин претерпевает конформационное изменение альфа- и бета-доменов, которое необходимо для придания высокой аффинности связывания для молекул эндотелиальной адгезии. Это изменение достигается за счет взаимодействия талина или киндлина с частями VLA-4 на внутренней стороне поверхности клетки.
Экспрессия VLA-4 в плазматической мембране регулируется различными факторами роста или хемокинами в зависимости от тип ячейки. В Т-клетках IL-4 подавляет экспрессию VLA-4. В CD34-положительных клетках IL-3 и SCF вызывают повышающую регуляцию, а G-CSF - понижающую регуляцию (стволовые клетки являются CD34-положительными клетками).
VLA-4 могут быть обнаружены на гемопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках. Эти клетки находятся в костном мозге, поскольку именно там они производятся, и во всем остальном теле. VLA-4, особенно альфа-субъединица, имеет решающее значение для локализации и циркуляции клеток-предшественников. На мышах было показано, что введенные анти-альфа-антитела приводят к увеличению циркуляции и продолжительности циркуляции клеток-предшественников. Для того чтобы стволовые клетки переместились в периферический кровоток, VLA-4 должен подавляться на клеточной поверхности PBSC.
Существует возможность лечения стволовыми клетками путем стимуляции конформационных изменений. В настоящее время это изучается на местах. Когда альфа-единица была выбита у мышей, это привело к эмбриональной летальной мутации.
При рассеянном склерозе интегрин VLA-4 необходим для процессы, посредством которых Т-клетки получают доступ к мозгу. Он позволяет клеткам проникать через гематоэнцефалический барьер, который обычно ограничивает доступ иммунных клеток. Было обнаружено, что тяжесть рассеянного склероза положительно коррелирует с экспрессией альфа-4. Один из подходов к предотвращению аутоиммунной реакции заключался в блокировании действия VLA-4, так что самореактивные Т-клетки не могут проникать в мозг и, следовательно, не могут атаковать миелиновый белок. Было обнаружено, что у мышей антитела против альфа-4 интегрина приводили к увеличению циркулирующих стволовых клеток и клеток-предшественников. Хотя это не удалось в первоначальных исследованиях рассеянного склероза, это все еще исследуется.
Антагонисты VLA-4 также показали потенциал для лечения нескольких воспалительных заболеваний. Помимо рассеянного склероза, для лечения астмы рассматривались гуманизированные антитела Натализумаб. В первых испытаниях на людях по лечению болезни Крона был некоторый успех - была зафиксирована более 40% ремиссии. Однако использование натализумаба, антагониста интегрина VLA-4, остается спорным из-за нескольких побочных эффектов, включая прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию. Были идентифицированы другие аллостерические антагонисты, которые снижают аффинность связывания лиганда VLA-4.
Кроме того, было показано, что взаимодействия VLA-4-лиганда могут влиять на чувствительность пациентов к химиотерапии. со злокачественными новообразованиями в кроветворной ткани.
