Субъединица I цитохром с-оксидазы

субъединица I цитохром-с-оксидазы
Структура окисленная цитохром с оксидаза из 13 субъединиц.
Идентификаторы
Символ	COX1 или COI
Pfam	PF00115
InterPro	IPR000883
PROSITE	PDOC00074
SCOPe	1occ / SUPFAM
TCDB	3.D.4
суперсемейство OPM	4
белок OPM	1v55
CDD	cd01663
Доступные структуры белка: структуры Pfam / ECOD PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum краткое описание структуры

цитохром с оксидаза I (COX1 ), также известная как митохондриально кодируемая цитохром с оксидаза I (MT-CO1 ) представляет собой белок, который у человека кодируется геном MT-CO1 . У других эукариот ген называется COX1, CO1 или COI . Цитохром с оксидаза I является основной субъединицей комплекса цитохром с оксидазы. Мутации в MT-CO1 были связаны с (LHON) приобретенной идиопатической сидеробластной анемией, дефицитом комплекса IV, колоректальным раком, нейросенсорная глухота и рецидивирующая миоглобинурия.

• 1 Структура
• 2 Функция
• 3 Клиническое значение
  • 3.1 Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON)
  • 3.2 Приобретенная Идиопатическая сидеробластная анемия
  • 3.3 Дефицит митохондриального комплекса IV (MT-C4D)
  • 3.4 Колоректальный рак (CRC)
  • 3.5 Рекуррентная митохондриальная миоглобинурия (RM-MT)
  • 3.6 Глухота, нейросенсорная, митохондриальная (DFNM)
• 4 Подсемейства
• 5 Использование в штрих-кодировании ДНК
• 6 MT-COI (= CCOI) в криптах толстой кишки
• 7 Взаимодействия
• 8 Ссылки
• 9 Дополнительная литература

Один из 37 митохондриальных генов, ген MT-CO1, расположен от нуклеотидных пар с 5904 по 7444 на участке гуанина -богатой тяжелой цепи (H) мтДНК. Продукт гена представляет собой белок 57 кДа, состоящий из 513 аминокислот.

Субъединица I цитохром с-оксидазы (CO1 или MT-CO1) является одной из трех митохондриальной ДНК (мтДНК) кодируемые субъединицы (MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3 ) респираторного комплекса IV. Комплекс IV является третьим и последним ферментом цепи переноса электронов митохондрий окислительного фосфорилирования.

цитохром-с-оксидазы (EC 1.9.3.1 ) является ключевым ферментом в аэробном метаболизме. Гем-медьоксидазы, перекачивающие протоны, представляют собой конечные ферменты, передающие энергию дыхательных цепей прокариот и эукариот. Биядерный центр CuB-гем a3 (или гем o), связанный с наибольшей субъединицей I цитохрома с и убихинолоксидаз (EC 1.10.3.10 ), непосредственно участвует в взаимодействии между восстановлением дикислорода и протоном перекачка. Некоторые терминальные оксидазы генерируют трансмембранный протонный градиент через плазматическую мембрану (прокариоты) или внутреннюю мембрану митохондрий (эукариоты).

Ферментный комплекс состоит из 3-4 субъединиц (прокариот) до 13 полипептидов (млекопитающие), из которых только каталитическая субъединица (эквивалент субъединице I млекопитающих (COI)) обнаружена во всех респираторных оксидазах гем-медь.. Присутствие биметаллического центра (образованного высокоспиновым гемом и медью B), а также низкоспинового гема, которые лигированы с шестью консервативными остатками гистидина вблизи внешней стороны четырех трансмембранных промежутков внутри COI, является общим для всех членов семейства.. В отличие от эукариот дыхательная цепь прокариот разветвлена ​​на несколько терминальных оксидаз. Комплексы ферментов различаются по составу гема и меди, типу субстрата и сродству к субстрату. Различные респираторные оксидазы позволяют клеткам настраивать свои дыхательные системы в соответствии с различными условиями роста в окружающей среде.

Было показано, что эубактериальная хинолоксидаза была получена из цитохром-с-оксидазы грамположительных бактерий и что архебактериальный хинол оксидаза имеет самостоятельное происхождение. Значительное количество данных свидетельствует о том, что протеобактерии (пурпурные бактерии) приобрели хинолоксидазу в результате латерального переноса гена от грамположительных бактерий.

Родственная редуктаза оксида азота (EC 1,7.99.7 ) существует у денитрифицирующих видов архей и эубактерий и является гетеродимером цитохромов b и c. Метосульфат феназина может действовать как акцептор. Было высказано предположение, что каталитические субъединицы цитохром с оксидазы произошли от древних редуктаз оксида азота, которые могли восстанавливать как азот, так и кислород.

Мутации в этом гене связаны с (LHON), приобретенным идиопатическая сидеробластная анемия, комплекс IV дефицит, колоректальный рак, сенсоневральная глухота и рецидивирующая миоглобинурия.

Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON)

LHON, коррелированная с мутациями в MT-CO1, характеризуется дисфункцией зрительного нерва, вызывающей подострую или острую центральную потерю зрения. У некоторых пациентов могут наблюдаться неврологические или нарушения сердечной проводимости. Поскольку это заболевание является результатом мутаций митохондриальной ДНК, затрагивающих комплексы дыхательной цепи, оно наследуется по материнской линии.

Приобретенная идиопатическая сидеробластная анемия

MT-CO1 может быть вовлечен в развитие приобретенной идиопатической сидеробластной анемии. Мутации в митохондриальной ДНК могут вызвать дисфункцию дыхательной цепи, предотвращая восстановление трехвалентного железа до двухвалентного железа, которое требуется на последнем этапе. в митохондриальном биосинтезе гема. В результате происходит накопление железа в митохондриях и недостаточное производство гема.

Дефицит митохондриального комплекса IV (MT-C4D)

Мутации в этом гене могут вызвать дефицит митохондриального комплекса IV, заболевание митохондрий. респираторная цепь, проявляющая широкий спектр клинических проявлений от изолированной миопатии до тяжелого мультисистемного заболевания, поражающего несколько органов и тканей. Симптомы могут включать дисфункцию печени и гепатомегалию, гипотонию, мышечную слабость, непереносимость физических упражнений, отсроченные двигательное развитие, умственная отсталость, задержка развития и гипертрофическая кардиомиопатия. У некоторых пациентов гипертрофическая кардиомиопатия приводит к летальному исходу на неонатальной стадии. У других пораженных людей может проявляться болезнь Ли.

Колоректальный рак (CRC)

Мутации MT-CO1 играют роль в колоректальном раке, очень сложном заболевании, проявляющем злокачественное поражения на внутренних стенках толстой кишки и прямой кишки. Многочисленные такие генетические изменения часто связаны с прогрессированием аденомы или предраковых поражений до инвазивной аденокарциномы. Давний язвенный колит, полипы толстой кишки и семейный анамнез являются факторами риска колоректального рака.

Рецидивирующая митохондриальная миоглобинурия (RM-MT)

RM-MT - это заболевание, которое характеризуется повторяющимися приступами рабдомиолиза (некроз или распад скелетных мышц), связанных с мышечной болью и слабостью, непереносимостью физических упражнений, низкой мышечной способностью к окислительным процессам. фосфорилирование с последующим выделением миоглобина с мочой. Это было связано с митохондриальной миопатией. Мутация G5920A и гетероплазматическая мутация G6708A нонсенс были связаны с дефицитом ЦОГ и RM-MT.

Глухота, нейросенсорная, митохондриальная (DFNM)

DFNM - это форма несиндромальной глухоты с материнской наследственностью. У пораженных людей наблюдается прогрессирующая постлингвальная сенсоневральная потеря слуха с участием высоких частот. Мутация A1555G была связана с этим заболеванием.

• InterPro : IPR004677
• InterPro : IPR014207
• InterPro : IPR014233
• InterPro : IPR014241

MT-CO1 - это ген, который часто используется в качестве штрих-кода ДНК для определения видов животных. Последовательность гена MT-CO1 подходит для этой роли, потому что частота его мутаций часто достаточно высока, чтобы различать близкородственные виды, а также потому, что его последовательность консервативна среди сородичей. Вопреки основному возражению скептиков, что различия в последовательностях MT-CO1 слишком малы, чтобы их можно было обнаружить между близкородственными видами, между близкородственными видами животных обычно выявляется более чем 2% -ное расхождение последовательностей, что позволяет предположить, что штрих-код эффективен для многих животных. Однако у большинства, если не у всех семенных растений, скорость эволюции MT-CO1 очень низкая.

Белок MT-COI, также известный как CCOI, обычно экспрессируется на высоком уровне в цитоплазме крипт толстой кишки толстой кишки человека (толстой кишки). Однако MT-COI часто теряется в криптах толстой кишки с возрастом у людей и также часто отсутствует в полевых дефектах, которые приводят к раку толстой кишки, а также в отдельных частях рака толстой кишки.

эпителиальный внутренняя поверхность толстой кишки перемежается инвагинациями, криптами толстой кишки. Крипты толстой кишки имеют форму микроскопических толстостенных пробирок с центральным отверстием по длине пробирки (крипта просвет ). На изображении в этом разделе показаны четыре среза ткани, два среза по длинным осям крипт и два сечения параллельно длинным осям.

Большинство крипт толстой кишки человека на изображениях имеют высокую экспрессию коричнево-оранжевого окрашенного MT-COI. Однако в некоторых криптах толстой кишки все клетки лишены MT-COI и выглядят в основном белыми, причем их основной цвет представляет собой сине-серое окрашивание ядер на внешних стенках крипт. Гривз и др. показали, что дефицит MT-COI в криптах толстой кишки обусловлен мутациями в гене MT-COI. Как видно на панели B, часть стволовых клеток трех крипт, по-видимому, имеет мутацию в MT-COI, так что от 40% до 50% клеток, возникающих из этих стволовых клеток, образуют белый сегмент в области поперечного сечения..

У людей процент крипт толстой кишки, дефицитных по MT-COI, составляет менее 1% в возрасте до 40 лет, но затем линейно увеличивается с возрастом. В среднем процент крипт толстой кишки, дефицитных по MT-COI, достигает 18% у женщин и 23% у мужчин к 80–84 годам. Опухоли толстой кишки часто возникают в области крипт, содержащих большой кластер (до 410) крипт с дефицитом MT-COI. При раке толстой кишки до 80% опухолевых клеток могут иметь дефицит MT-COI.

Как видно на панелях C и D, длина крипт составляет от примерно 75 до примерно 110 клеток. Средняя окружность крипты - 23 ячейки. Согласно этим измерениям, крипты содержат от 1725 до 2530 ячеек. В другом сообщении указан диапазон от 1500 до 4900 клеток на крипту толстой кишки.

Наличие частых крипт с почти полной потерей MT-COI в их 1700-5000 клетках указывает на процесс естественного отбора. Однако также было показано, что дефицит в конкретной крипте из-за начальной мутации митохондриальной ДНК может иногда происходить в результате случайного процесса. Тем не менее, частое возникновение дефицита MT-COI во многих криптах в эпителии толстой кишки указывает на то, что отсутствие MT-COI, вероятно, обеспечивает избирательное преимущество.

MT-COI кодируется митохондриальной хромосомой. В большинстве митохондрий имеется несколько копий хромосомы, обычно от 2 до 6 на митохондрию. Если мутация происходит в MT-COI в одной хромосоме митохондрии, может иметь место случайная сегрегация хромосом во время деления митохондрий с образованием новых митохондрий. Это может привести к появлению митохондрии с хромосомами с первичной или исключительно мутацией MT-COI.

Митохондрия с хромосомами, в основном мутировавшими MT-COI, должна иметь положительное смещение отбора, чтобы часто становиться основным типом митохондрии в клетке (клетка с MT-COI -дефицитная гомоплазия ). В каждой клетке содержится от 100 до 700 митохондрий, в зависимости от типа клетки. Более того, происходит довольно быстрый оборот митохондрий, так что митохондрии с MT-COI-мутированными хромосомами и смещением положительного отбора могут вскоре стать основным типом митохондрий в клетке. Средний период полураспада митохондрий у крыс, в зависимости от типа клеток, составляет от 9 до 24 дней, а у мышей - около 2 дней. У людей период полураспада митохондрий также может составлять от нескольких дней до недель.

Стволовая клетка в основании крипты толстой кишки, которая в значительной степени была дефицитной по MT-COI, может конкурировать с другими 4 или 5 стволовыми клетками за захват ниши стволовых клеток. Если это произойдет, то в крипте толстой кишки будет дефицит MT-COI во всех 1700-5000 клетках, как показано для некоторых крипт на панелях A, B и D изображения.

Склепы толстой кишки могут воспроизводиться путем деления, как видно на панели C, где крипта делится, образуя две крипты, и на панели B, где по крайней мере один крипта, кажется, расщепляется. Большинство крипт, дефицитных по MT-COI, находятся в кластерах крипт (клоны крипт) с двумя или более криптами, дефицитными по MT-COI, смежными друг с другом (см. Панель D). Это иллюстрирует, что часто возникают клоны дефектных крипт, и, таким образом, вероятно, существует положительное селективное смещение, которое позволило им распространиться в эпителии толстой кишки человека.

Непонятно, почему дефицит MT-COI должен иметь положительное избирательное смещение. Одно из предположений заключается в том, что дефицит MT-COI в митохондриях приводит к более низкому производству реактивного кислорода (и меньшему окислительному повреждению), и это обеспечивает избирательное преимущество в конкуренции с другими митохондриями в той же клетке за создание гомоплазмы при дефиците MT-COI. Другое предположение заключалось в том, что клетки с дефицитом цитохром с оксидазы устойчивы к апоптозу и, следовательно, с большей вероятностью выживут. Связь MT-COI с апоптозом возникает из-за того, что активная цитохром-с-оксидаза окисляет цитохром с, который затем активирует прокаспазу 9, что приводит к апоптозу. Эти два фактора могут способствовать частому возникновению крипт толстой кишки с дефицитом MT-COI с возрастом или во время канцерогенеза в толстой кишке человека.

Внутри комплекса MITRAC (промежуточного звена митохондриальной регуляции трансляции цитохром с оксидазы) комплекса кодируемый белок взаимодействует с COA3 и SMIM20 /. Это взаимодействие с SMIM20 стабилизирует вновь синтезированный MT-CO1 и предотвращает его преждевременное оборот. Кроме того, он взаимодействует с COX20 -зависимым образом.

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте