Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие названия | Тразилол, ингибитор трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Беременность. категория |
|
| Зависимость. ответственность | Нет |
| Способы. введения | Внутривенное |
| ATC код | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 100% (внутривенное введение ) |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider |
|
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
| ECHA InfoCard | 100.029.983  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C284 H 432 N84O79S7 |
| Молярная масса | 6511,51 г · моль |
| (что это?) | |
Препарат апротинин (Тразилол, ранее Байер а nd now Nordic Group Pharmaceuticals), представляет собой малый белок бычий ингибитор трипсина поджелудочной железы (BPTI ) или основной ингибитор трипсина бычьей поджелудочной железы, который является антифибринолитическая молекула, которая ингибирует трипсин и родственные протеолитические ферменты. Под торговым названием Тразилол апротинин использовался в качестве лекарства, вводимого инъекцией для уменьшения кровотечения во время сложной хирургической операции, например операции на сердце и печени. Его основной эффект - замедление фибринолиза, процесса, который приводит к разрушению тромбов. Целью его использования было снижение потребности в переливаниях крови во время операции, а также повреждение органов-мишеней из-за гипотонии (низкое кровяное давление) в результате значительной кровопотери.. В 2007 году препарат был временно отменен во всем мире после того, как исследования показали, что его использование увеличивает риск осложнений или смерти; это было подтверждено последующими исследованиями. Продажи тразилола были приостановлены в мае 2008 г., за исключением очень ограниченного использования в исследованиях. В феврале 2012 г. научный комитет Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) изменил свою прежнюю точку зрения в отношении апротинина и рекомендовал отменить приостановление. Nordic стала дистрибьютором апротинина в 2012 году.
| Ингибитор трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 BPTI последовательность, с ее свернутой трехмерной структурой, представленной лентой для вторичной структуры и палочкой-моделью (серый) для позвоночника и боковых цепей. | |||||||
| Идентификаторы | |||||||
| Организм | Bos taurus (домашняя корова) | ||||||
| Символ | PTI | ||||||
| Entrez | 404172 | ||||||
| PDB | 4PTI Другие структуры | ||||||
| RefSeq (мРНК) | NM_001001554 | ||||||
| RefSeq (Prot) | NP_001001554 | ||||||
| UniProt | P00974 | ||||||
| Другие данные | |||||||
| Хромосома | 13: 75.02 - 75,03 Mb | ||||||
| |||||||
Апротинин - мономерный (одноцепочечный) глобулярный полипептид получено из легочной ткани крупного рогатого скота. Он имеет молекулярную массу 6512 и состоит из 16 различных типов аминокислот, расположенных в цепочку длиной 58 остатков, которая складывается в стабильную компактную третичную структуру «небольшого SS-богатого "тип, содержащий 3 дисульфида, скрученную β-шпильку и C-концевую α-спираль.
Аминокислотная последовательность для бычьего BPTI - RPDFC LEPPY TGPCK ARIIR YFYNA KAGLC QTFVY GGCRA KRNNF KSAED CMRTC GGA. Всего 10 положительно заряженные боковые цепи лизина (K) и аргинина (R) и только 4 отрицательных аспартата (D) и глутамата (E), что делает белок сильно основным, что является основным в его названии (поскольку обычного исходного организма, BPTI иногда называют ингибитором трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота.)
Высокая стабильность молекулы обусловлена 3 дисульфидными связями, связывающими 6 цистеин члены цепи (Cys5-Cys55, Cys14-Cys38 и Cys30-Cys51). Длинная основная боковая цепь лизина 15 на открытой петле (вверху слева на изображении ge) очень прочно связывается в кармане специфичности в активном центре трипсина и ингибирует его ферментативное действие. BPTI синтезируется как более длинная последовательность-предшественник, которая сворачивается и затем расщепляется до зрелой последовательности, указанной выше.
BPTI является классическим членом семейства протеинов типа ингибиторов сериновой протеазы типа Кунитца. Его физиологические функции включают в себя защитное ингибирование основного пищеварительного фермента трипсина, когда вырабатываются небольшие количества, путем расщепления предшественника трипсиногена во время хранения в поджелудочной железе.
Апротинин является конкурентным ингибитором нескольких сериновых протеаз, в частности трипсина, химотрипсин и плазмин в концентрации примерно 125000 МЕ / мл и калликреин в концентрации 300000 МЕ / мл. Его действие на калликреин приводит к ингибированию образования фактора XIIa. В результате подавляются как внутренний путь коагуляции, так и фибринолиз. Его действие на плазмин независимо замедляет фибринолиз.
В кардиохирургических операциях с высоким риском значительной кровопотери апротинин значительно снижает кровотечение, смертность и время пребывания в больнице. О положительных эффектах сообщалось также при ортопедической хирургии высокого риска. В трансплантации печени первоначальные сообщения о пользе были омрачены опасениями по поводу токсичности.
В метаанализе, проведенном в 2004 году, потребности в переливании крови снизились на 39% в аортокоронарное шунтирование (АКШ). В ортопедической хирургии также было подтверждено уменьшение количества переливаний крови.
Были опасения по поводу безопасности апротинина. Анафилаксия (тяжелая аллергическая реакция) происходит со скоростью 1: 200 при первом использовании, но серология (измерение антител против апротинина в крови) на практике не проводится для прогнозирования риска анафилаксии, поскольку правильная интерпретация этих тестов затруднена.
Тромбоз, предположительно из-за сверхактивного ингибирования фибринолитической системы, может возникать с большей частотой, но до 2006 года доказательства этой связи были ограничены. Точно так же, хотя было известно, что биохимические показатели почечной функции иногда ухудшаются, не было никаких доказательств того, что это сильно влияло на результаты. Исследование, проведенное на кардиохирургических пациентах в 2006 г., показало, что действительно существует риск острой почечной недостаточности, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности, а также инсульт и энцефалопатия. Авторы исследования рекомендуют более старые антифибринолитики (такие как транексамовая кислота ), у которых эти риски не были задокументированы. Эта же группа обновила свои данные в 2007 году и продемонстрировала аналогичные результаты.
В сентябре 2006 года FDA обвинило компанию Bayer AG в том, что она не раскрыла во время дачи показаний о существовании заказанного ретроспективного исследования 67 000 пациентов, 30 000 из которых получили апротинин и остальные антифибринолитики. Исследование показало, что апротинин несет больший риск. FDA было уведомлено об исследовании одним из вовлеченных исследователей. Хотя FDA опубликовало заявление об обеспокоенности, оно не изменило своей рекомендации о том, что препарат может принести пользу определенным подгруппам пациентов. В информационном бюллетене общественного здравоохранения от 3 октября 2006 г. FDA рекомендовало, чтобы «врачи рассмотрели ограничение использования тразилола теми ситуациями, в которых клиническая польза от снижения кровопотери необходима для медицинского лечения и перевешивает потенциальные риски» и внимательно наблюдали за пациентами.
25 октября 2007 г. FDA выпустило заявление относительно рандомизированного исследования «Консервация крови с помощью антифибринолитиков» (BART) в популяции кардиохирургических пациентов. Предварительные данные свидетельствуют о том, что по сравнению с другими антифибринолитическими препаратами (эпсилон-аминокапроновая кислота и транексамовая кислота) апротинин может повышать риск смерти. 29 октября 2006 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов выпустило предупреждение, что апротинин может иметь серьезную токсичность для почек и сердечно-сосудистой системы. Производитель, Bayer, сообщил FDA, что дополнительные исследования показали, что он может увеличить вероятность смерти, серьезного повреждения почек, застойной сердечной недостаточности и инсультов. FDA предупредило клиницистов об ограничении использования тех ситуаций, когда клиническая польза от снижения кровопотери имеет важное значение для медицинского лечения и перевешивает потенциальные риски. 5 ноября 2007 г. компания Bayer объявила об отмене апротинина из-за канадского исследования, которое показало, что он увеличивает риск смерти при использовании для предотвращения кровотечения во время операции на сердце.
Два исследования, опубликованные в начале 2008 г., сравнивают оба. апротинина с аминокапроновой кислотой, было обнаружено, что смертность увеличилась на 32 и 64% соответственно. Одно исследование выявило повышенный риск необходимости диализа и реваскуляризации.
Случаев губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота передачи апротинином не зарегистрировано, хотя препарат был отменен в Италии из-за опасений по поводу этого..
Небольшие количества апротинина могут быть добавлены в пробирки с взятой кровью, чтобы сделать возможным лабораторное измерение некоторых быстро разлагаемых белков, таких как глюкагон.
апротинин в клеточной биологии используется в качестве ингибитора фермента для предотвращения разрушения белка во время лизиса или гомогенизации клеток и тканей.
Апротинин может быть помечен флуоресцеинизотиоцианатом. Конъюгат сохраняет свои антипротеолитические и углеводсвязывающие свойства и использовался в качестве флуоресцентного гистохимического реагента для окрашивания гликоконъюгатов (слизистых веществ), богатых уроновой или сиаловой кислотами.
Первоначальное название " инактиватор калликреина », апротинин был впервые выделен из коров околоушных желез в 1930 году и независимо как ингибитор трипсина из поджелудочной железы крупного рогатого скота в 1936 году. Он был очищен из легких коров в 1964 году. Поскольку он ингибирует ферменты поджелудочной железы, он был первоначально использовался для лечения острого панкреатита, при котором разрушение железы ее собственными ферментами считается частью патогенеза. Его использование в большой хирургии началось в 1960-х годах.
BPTI - один из наиболее тщательно изученных белков с точки зрения структурной биологии, экспериментальной и вычислительной динамики, мутагенеза и пути сворачивания.. Это была одна из самых ранних кристаллических структур белка, решенных в 1970 году в лаборатории Роберта Хьюбера, и ее субстратоподобный режим взаимодействия был расшифрован в контексте бычьего трипсинового комплекса в 1974 году. Позже он также стал известен. являясь первым белком, структура которого была определена с помощью ЯМР-спектроскопии, в лаборатории Курта Вутрича в ETH в Цюрихе в начале 1980-х.
Поскольку это небольшой стабильный белок, структура которого была определена с высоким разрешением к 1975 году, это была первая макромолекула, представляющая научный интерес, которая была смоделирована с помощью вычислений молекулярной динамики в 1977 году Дж. Эндрю МакКэммон и Брюс Гелин из группы Karplus в Гарварде. Это исследование подтвердило удивительный на тот момент факт, обнаруженный в работе ЯМР, что даже хорошо упакованные ароматические боковые цепи внутри стабильного белка могут довольно быстро переключаться (временная шкала от микросекунд до миллисекунд). Константы скорости были определены с помощью ЯМР для водородного обмена отдельных пептидных NH-групп вдоль цепи в диапазоне от слишком быстрого для измерения на наиболее открытой поверхности до многих месяцев для наиболее скрытых водородно-связанных групп в центре β-слоя, и эти значения также довольно хорошо коррелируют со степенью движения, наблюдаемой при динамическом моделировании.
BPTI сыграл важную роль в развитии знаний о процессе сворачивания белка, самосборки полипептидной цепи в определенное расположение в 3D. Было показано, что проблема достижения правильного спаривания между 6 боковыми цепями Cys особенно трудна для двух скрытых, близко расположенных SS рядом с концами цепи BPTI, требующих ненативного промежуточного соединения для сворачивания зрелой последовательности in vitro (позже это было обнаружил, что последовательность предшественника сворачивается легче in vivo). BPTI было изображением обложки сборника сворачивания белков Томаса Крейтона в 1992 году.
Одно научное исследование на крысах показало, что лечение апротинином предотвращает нарушение гематоэнцефалического барьера во время С. neoformans инфекция.
