Войти
| Болезнь Гоше | |
|---|---|
 | |
| Кислая бета-глюкозидаза | |
| Специальность | Эндокринология, неврология  |
Болезнь Гоше или болезнь Гоше ( / ɡ oʊ ʃ eɪ / ) ( GD) представляет собой генетическое нарушение, в каком глюкоцереброзида (в сфинголипидов, также известный как глюкозилцерамида) накапливается в клетках и некоторых органов. Расстройство характеризуется синяками, усталостью, анемией, низким количеством тромбоцитов и увеличением печени и селезенки и вызвано наследственным дефицитом фермента глюкоцереброзидазы (также известного как глюкозилцерамидаза), который действует на глюкоцереброзид. Когда фермент неисправен, глюкоцереброзид накапливается, особенно в лейкоцитах и особенно в макрофагах ( мононуклеарных лейкоцитах ). Глюкоцереброзид может накапливаться в селезенке, печени, почках, легких, головном мозге и костном мозге.
Проявления могут включать увеличение селезенки и печени, нарушение функции печени, заболевания скелета или поражения костей, которые могут быть болезненными, тяжелые неврологические осложнения, отек лимфатических узлов и (иногда) соседних суставов, вздутие живота, коричневатый оттенок кожи, анемию, низкий уровень крови. количество тромбоцитов и желтые жировые отложения на белке глаза ( склере ). Серьезно пораженные люди также могут быть более восприимчивыми к инфекции. Некоторые формы болезни Гоше можно лечить с помощью заместительной ферментной терапии.
Заболевание вызвано рецессивной мутацией гена GBA, расположенного на хромосоме 1, и поражает как мужчин, так и женщин. Примерно каждый 100 человек в США является носителем наиболее распространенного типа болезни Гоше. Уровень носительства среди евреев-ашкенази составляет 8,9%, а уровень рождаемости - один на 450.
Болезнь Гоше - самая распространенная из лизосомных болезней накопления. Это форма сфинголипидоза (подгруппа лизосомных болезней накопления), поскольку она связана с дисфункциональным метаболизмом сфинголипидов.
Заболевание названо в честь французского врача Филиппа Гоше, который впервые описал его в 1882 году.
Три типа болезни Гоше являются аутосомно-рецессивными. Оба родителя должны быть носителями, чтобы ребенок пострадал. Если оба родителя являются носителями, вероятность заболевания составляет каждый четвертый, или 25%, с каждой беременностью для пораженного ребенка. Семьям, которые могут быть носителями мутаций, рекомендуется генетическое консультирование и генетическое тестирование.
Каждый тип связан с определенными мутациями. Всего около 80 известных мутаций гена GBA сгруппированы в три основных типа:
Мутации, вызывающие Гоше, возможно, вошли в генофонд евреев-ашкенази в раннем средневековье (48–55 поколений назад).
Заболевание вызвано дефектом гена домашнего хозяйства для лизосом глюкоцереброзидазы (также известный как бета-глюкозидазы, EC 3.2.1.45, PDB : 1OGS ) на первой хромосоме (1q22). Фермент является 55.6- килодальтона, 497- аминокислоты -длинного белком, который катализирует распад глюкоцереброзида, в клеточных мембранах составляющую красных и белых клетки крови. При болезни Гоше фермент не может правильно функционировать и накапливается глюкоцереброзид. В макрофагах, которые очищают эти клетки не в состоянии устранить ненужный продукт, который аккумулирует в фибриллах, и превращаются в «Гоше клетку», которые появляются на световой микроскопии, чтобы походить на скомканные бумаги.
Точный механизм нейротоксичности не выяснен, но считается, что он связан с реакцией на глюкозилсфингозин.
Различные мутации в гене GBA (бета-глюкозидазы) определяют остаточную активность фермента. При типе I наблюдается некоторая остаточная активность фермента, что объясняет отсутствие невропатологии у этого типа. Хотя существует некоторая корреляция между генотипом и фенотипом, ни количество накопленных липидов, ни остаточная активность ферментов не коррелируют с симптомами заболевания. Это обстоятельство потребовало альтернативных объяснений симптомов болезни, в том числе:
Гетерозиготы по определенным мутациям кислой бета-глюкозидазы несут пятикратный риск развития болезни Паркинсона, что делает ее наиболее распространенным известным генетическим фактором риска болезни Паркинсона.
Может быть увеличен риск рака, особенно миеломы. Считается, что это связано с накоплением глюкозилцерамида и сложных гликосфинголипидов.
Роль воспалительных процессов в болезни Гоше изучена недостаточно. Однако известно, что сфинголипиды участвуют в воспалении и апоптозе, а маркеры активации макрофагов повышены у людей с болезнью Гоше. Эти маркеры включают ангиотензин-превращающий фермент, катепсин S, хитотриозидазу и CCL18 в плазме крови ; и фактор некроза опухоли альфа в клетках Гоше селезенки (насыщенные макрофаги).
Микрофотография, показывающая сморщенные бумажные макрофаги в костном мозге при болезни Гоше, окраске Hamp;E. Болезнь Гоше предлагается на основании общей клинической картины. Первоначальное лабораторное тестирование может включать тестирование ферментов. В результате уровень активности ниже 15% от средней нормы считается диагностическим. Снижение уровня ферментов часто подтверждается генетическим тестированием. Происходит множество различных мутаций; Иногда для подтверждения диагноза необходимо секвенирование гена бета-глюкозидазы. Доступна пренатальная диагностика, которая полезна при наличии известного генетического фактора риска.
Диагноз также может быть подтвержден биохимическими отклонениями, такими как высокий уровень щелочной фосфатазы, ангиотензинпревращающего фермента и иммуноглобулина, или клеточным анализом, показывающим цитоплазму «мятой бумаги» и нагруженные гликолипидами макрофаги.
Повышены уровни некоторых лизосомальных ферментов, включая устойчивую к тартрату кислую фосфатазу, гексозаминидазу и хитиназу человека, хитотриозидазу. Этот последний фермент оказался очень полезным для мониторинга активности болезни Гоше в ответ на лечение и может отражать тяжесть заболевания.
Болезнь Гоше (БГ) имеет три общих клинических подтипа. Эти подтипы подверглись некоторой критике за то, что не учитывали весь спектр наблюдаемых симптомов ( фенотипов ). Также встречаются сложные гетерозиготные вариации, которые значительно усложняют прогнозирование течения заболевания.
БГ типа I (ненейропатический) - наиболее частая и наименее тяжелая форма заболевания. Симптомы могут проявляться в раннем возрасте или в зрелом возрасте и в основном поражать печень, селезенку и кости. Часто наблюдаются увеличенная печень и сильно увеличенная селезенка (вместе с гепатоспленомегалией ); селезенка может разорваться и вызвать дополнительные осложнения. Слабость скелета и заболевания костей могут быть обширными. Увеличение селезенки и замещение костного мозга вызывают анемию, тромбоцитопению и лейкопению. Головной мозг и нервная система патологически не поражаются, но может возникнуть поражение легких и, реже, почек. Пациенты этой группы обычно легко получают синяки (из-за низкого уровня тромбоцитов) и испытывают усталость из-за низкого количества эритроцитов. В зависимости от начала и тяжести заболевания пациенты с типом I могут дожить до зрелого возраста. Диапазон и тяжесть симптомов могут сильно различаться у разных пациентов.
БГ типа II (острая детская невропатия) обычно начинается в течение 6 месяцев после рождения и имеет уровень заболеваемости примерно один на 100 000 живорождений. Симптомы включают увеличение печени и селезенки, обширное и прогрессирующее повреждение головного мозга, нарушения движения глаз, спастичность, судороги, ригидность конечностей и плохую способность сосать и глотать. Больные дети обычно умирают к двум годам.
БГ типа III (хроническая невропатия) может начаться в любое время в детстве или даже в зрелом возрасте и встречается примерно у одного из 100 000 живорождений. Он характеризуется медленно прогрессирующими, но более легкими неврологическими симптомами по сравнению с острой версией или вариантом типа II. Основные симптомы включают увеличение селезенки и / или печени, судороги, плохую координацию, нарушения скелета, нарушения движения глаз, заболевания крови, включая анемию, и проблемы с дыханием. Пациенты часто доживают до раннего подросткового возраста и взрослой жизни.
Для тех, кто типа I и типа большинства-III, фермент замена лечение с внутривенного рекомбинантного глюкоцереброзидазы может уменьшить размер печени и селезенки, уменьшить скелетные аномалии, и обратный другие проявления. Это лечение стоит около 200 000 долларов США в год на одного человека и должно продолжаться всю жизнь. Редкость заболевания означает, что исследования по подбору доз было трудно провести, поэтому разногласия по поводу оптимальной дозы и частоты дозирования остаются. Из-за низкой заболеваемости этот препарат стал бесхозным во многих странах, а это означает, что правительство признает и принимает финансовые ограничения, которые ограничивают исследования в области лекарств, предназначенных для небольшой группы населения.
Первым лекарством от болезни Гоше была альглюцераза (цередаза), которая была версией глюкоцереброзидазы, полученной из ткани плаценты человека и затем модифицированной ферментами. Он был одобрен FDA в 1991 году и был снят с рынка из-за одобрения аналогичных лекарств, изготовленных с использованием технологии рекомбинантной ДНК, а не из тканей; лекарственные препараты, полученные рекомбинантно, являются предпочтительными, поскольку не возникает опасений по поводу передачи заболеваний из ткани, используемой при сборе, меньше рисков изменений в структуре ферментов от партии к партии, и они менее дороги в производстве.
Доступные рекомбинантные глюкоцереброзидазы:
Миглюстат - это низкомолекулярный пероральный препарат, который был впервые одобрен для лечения болезни Гоше в Европе в 2002 году. Он предотвращает образование глюкоцереброзида, вещества, которое накапливается и причиняет вред при болезни Гоше. Этот подход называется терапией снижения содержания субстрата.
Элиглустат (Cerdelga) (одобрен в 2014 г.) также представляет собой небольшую молекулу. Считается, что соединение действует путем ингибирования глюкозилцерамидсинтазы.
Национальный фонд Гоше (США) заявляет, что заболеваемость болезнью Гоше составляет примерно один случай на 20 000 живорождений. Примерно один из 100 человек в общей популяции США является носителем болезни Гоше I типа, что составляет один из 40 000 человек. Среди евреев-ашкенази процент носителей значительно выше - примерно один из 15.
Болезнь Гоше II типа не вызывает особого предпочтения какой-либо этнической группы.
Болезнь Гоше III типа особенно распространена среди населения северного шведского региона Норрботтен, где заболеваемость составляет 1 случай на 50 000 человек.
Заболевание было впервые обнаружено французским врачом Филиппом Гоше, который впервые описал его в 1882 году и дал свое имя этому состоянию. В 1902 году его способ наследования открыл Натан Брилл. Повреждение нейронов, связанное с этим заболеванием, было обнаружено в 1920-х годах, а биохимическая основа заболевания была выяснена в 1960-х годах Роско Брэди. Первое эффективное лекарство от болезни - лекарство альглюцераза (Ceredase) - было одобрено FDA в апреле 1991 года. Улучшенное лекарство, imiglucerase (Cerezyme), было одобрено FDA в мае 1994 года и заменило использование Ceredase.
Октябрь - это Национальный месяц осведомленности о болезни Гоше в США.
Сфинголипидозы
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
Этот аудиофайл был создан на основе редакции этой статьи от 16 ноября 2008 г. и не отражает последующих правок. ( 2008-11-16) ( Аудио справка Больше устных статей ) 