Катепсин S представляет собой белок , который у человека кодируется геном CTSS . Для этого гена существуют варианты транскриптов, использующие альтернативные сигналы полиаденилирования.
Катепсин S является членом семейства пептидаз C1 и является лизосомальной цистеиновой протеазой, которая может участвовать в деградация антигенных белков до пептидов для представления MHC класса II. Катепсин S может функционировать как эластаза в широком диапазоне pH в альвеолярных макрофагах.
Катепсин S представляет собой лизосомальный фермент, принадлежащий к семейству папаина из цистеиновых протеаз. Хотя роль в презентации антигена уже давно признана, теперь понятно, что катепсин S играет роль в зуде и боли или ноцицепции. Ноцицептивная активность является результатом функционирования катепсина S как сигнальной молекулы посредством активации протеазо-активируемых рецепторов 2 и 4 членов семейства рецепторов, связанных с G-белком.
Катепсин S экспрессируется антигенпрезентирующими клетками, включая макрофаги, B-лимфоциты, дендритные клетки и микроглия. Катепсин S экспрессируется некоторыми эпителиальными клетками. Его экспрессия заметно повышается в кератиноцитах человека после стимуляции гамма-интерфероном, а его экспрессия повышается в псориатических кератиноцитах из-за стимуляции провоспалительными факторами. Напротив, кортикальные эпителиальные клетки тимуса не экспрессируют катепсин S.
Хотя оптимумы pH многих лизосомальных протеаз являются кислыми, катепсин S является исключением. Этот фермент остается каталитически активным при нейтральном pH и имеет оптимальное значение pH между 6,0 и 7,5. Многие лизосомные протеазы задерживаются внутри лизосомы из-за проблемы с их стабильностью. Напротив, катепсин S остается стабильным и играет физиологическую роль вне лизосомы. Иммунные клетки, включая макрофаги и микроглию, секретируют катепсин S в ответ на медиаторы воспаления, включая липополисахариды, провоспалительные цитокины и нейтрофилы. In vitro катепсин S сохраняет некоторую ферментативную активность в присутствии 3M мочевины. Катепсин S продуцируется как зимоген и активируется при обработке.
Активность катепсина S строго регулируется его эндогенным ингибитором, цистатином С, который также играет роль в презентации антигена. Цистатин A и B имеют более низкую активность по сравнению с цистатином C.
Активными сайтами расщепления - (- Val-Val-Arg -) - катепсина S являются предполагается, что с каждой стороны его окружают как минимум две аминокислоты.
В то время как лизосомные протеазы окончательно разрушают белки в лизосомах, катепсин S играет особую физиологическую роль.
Этот фермент играет решающую роль в презентации антигена. Молекулы класса II главного комплекса гистосовместимости взаимодействуют с небольшими пептидными фрагментами для презентации на поверхности антигенпрезентирующих иммунных клеток. Катепсин S участвует в деградации инварианта или цепи Ii, что предотвращает загрузку антигена в комплекс. Это разложение происходит в лизосомах. Хронологически действие катепсина S следует за двумя расщеплениями, выполняемыми аспартилпротеазами. Катепсин S расщепляет оставшийся фрагмент Ii (IiP1) и оставляет небольшую часть Ii, известную как CLIP, которая остается непосредственно связанной с комплексом.
Протеолитическая деградация Ii важна, поскольку она способствует диссоциации CLIP от MHC II, и затем комплекс может загружать выбранный антиген. После загрузки антигена молекула MHC II перемещается на поверхность клетки. Таким образом, мы можем предположить, что избыточная экспрессия катепсина S может приводить к преждевременной деградации Ii, случайной загрузке MHC II и аутоиммунной атаке. Напротив, ингибирование катепсина S приведет к задержке деградации Ii и загрузки антигена в MHC II, а также к неадекватному присутствию нерасщепленных Li-фрагментов в MHC II на поверхности клетки. Это ухудшит и ослабит иммунный ответ. Например, этот вид MHC II не будет очень эффективным для индукции пролиферации Т-клеток.
В макрофагах катепсин S может быть заменен катепсином F.
Секретируемый катепсин S расщепляет часть внеклеточного матрикса (ECM) белки. Катепсин S можно считать наиболее сильнодействующей из известных эластаз. Список предлагаемых субстратов катепсина S включает ламинин, фибронектин эластин, остеокальцин и некоторые коллагены. Он также расщепляет хондроитинсульфат, гепарансульфат и протеогликаны базальной мембраны. Катепсин S играет активную роль в проницаемости кровеносных сосудов и ангиогенезе благодаря своей эластолитической и коллагенолитической активности. Например, расщепление ламинина-5 катепсином S приводит к образованию проангиогенных пептидов. Экспрессия катепсина S может быть вызвана провоспалительными факторами, секретируемыми опухолевыми клетками.
В туморогенезе катепсин S способствует росту опухоли.
Экспрессия и активность катепсина S также были активированы в коже пациентов с псориазом. Имеет ли он определяющую роль в возникновении патологии псориаза, пока неизвестно, однако в том же исследовании было показано, что он специально расщепляет и активирует связанный с псориазом провоспалительный цитокин IL-36γ
Катепсин S играет роль в ноцицепции, включая зуд и желудочно-кишечную боль. Механизм, с помощью которого катепсин S вызывает зуд и боль, согласуется со способностью этой цистеиновой протеазы активировать рецепторы, активируемые протеазой 2 и 4.
Синтетические ингибиторы катепсина S участвовал в многочисленных доклинических исследованиях иммунных расстройств, включая ревматоидный артрит. В настоящее время по крайней мере один из них участвует в клинических испытаниях на псориаз. LHVS (морфолинмочевина-лейцин-гомофенилаланин-винилсульфон-фенил) является наиболее изученным синтетическим ингибитором катепсина S. IC50 LHVS составляет около 5 нМ. Было показано, что ингибирование катепсина S с помощью LHVS оказывает нейрозащитное действие после черепно-мозговой травмы. В список коммерческих ингибиторов также входит пецилопептин (ацетил-Leu-Val-CHO) и некоторые другие.
Катепсин S является значимым прогностическим фактором для пациентов с астроцитомой типа IV (мультиформная глиобластома), и его ингибирование показало улучшение выживаемости. время в среднем 5 месяцев. Это связано с тем, что фермент цистеин больше не может действовать вместе с другими протеазами, разрушая внеклеточный матрикс мозга. Таким образом, распространение опухоли остановлено. Ученые только что объявили, что этот фермент предсказывает смерть, поскольку было показано, что он связан как с сердечными заболеваниями, так и с раком. (цитата?)