Катепсин S

редактировать
CTSS
Белок CTSS PDB 1glo.png
Доступные структуры
PDB Поиск по ортологу: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы CTSS, entrez: 1520, катепсин S
Внешние идентификаторыOMIM: 116845 MGI: 107341 HomoloGene: 20867 GeneCard: CTSS
Местоположение гена (человек)
Хромосома 1 (человека)
Chr. Хромосома 1 (человек)
Хромосома 1 (человека) Расположение генома для CTSS Расположение генома для CTSS
Полоса 1q21.3Начало150,730,188 bp
Конец150,765,792 bp
Экспрессия РНК паттерн
PBB GE CTSS 202901 x at fs.png .. PBB GE CTSS 202902 s в fs.png
Дополнительные справочные данные по экспрессии
Orthologs
SpeciesHumanMouse
Entrez

1520

13040

Ensembl

ENSG00000163131

ENSMUSG00000038642

UniProt

P25774

O70370

RefSeq (мРНК)

NM_004079. NM_001199739

NM_001267695. NM_021281

RefSeq (белок)

NP_001186668. NP_004070>NP_001186668. NP_004070>NP_067256

Местоположение (UCSC)Chr 1: 150,73 - 150,77 Мб Chr 3: 95,53 - 95,56 Мб
PubMed поиск
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотреть / редактировать мышь

Катепсин S представляет собой белок , который у человека кодируется геном CTSS . Для этого гена существуют варианты транскриптов, использующие альтернативные сигналы полиаденилирования.

Катепсин S является членом семейства пептидаз C1 и является лизосомальной цистеиновой протеазой, которая может участвовать в деградация антигенных белков до пептидов для представления MHC класса II. Катепсин S может функционировать как эластаза в широком диапазоне pH в альвеолярных макрофагах.

Содержание

  • 1 Функция
  • 2 Роль в презентации антигена
  • 3 Роль в деградации ECM
  • 4 Роль в регуляции цитокинов
  • 5 Ноцицепция
  • 6 Ингибиторы катепсина S
  • 7 Клиническое значение
  • 8 См. Также
  • 9 Ссылки
  • 10 Дополнительная литература
  • 11 Внешние ссылки

Функция

Катепсин S представляет собой лизосомальный фермент, принадлежащий к семейству папаина из цистеиновых протеаз. Хотя роль в презентации антигена уже давно признана, теперь понятно, что катепсин S играет роль в зуде и боли или ноцицепции. Ноцицептивная активность является результатом функционирования катепсина S как сигнальной молекулы посредством активации протеазо-активируемых рецепторов 2 и 4 членов семейства рецепторов, связанных с G-белком.

Катепсин S экспрессируется антигенпрезентирующими клетками, включая макрофаги, B-лимфоциты, дендритные клетки и микроглия. Катепсин S экспрессируется некоторыми эпителиальными клетками. Его экспрессия заметно повышается в кератиноцитах человека после стимуляции гамма-интерфероном, а его экспрессия повышается в псориатических кератиноцитах из-за стимуляции провоспалительными факторами. Напротив, кортикальные эпителиальные клетки тимуса не экспрессируют катепсин S.

Хотя оптимумы pH многих лизосомальных протеаз являются кислыми, катепсин S является исключением. Этот фермент остается каталитически активным при нейтральном pH и имеет оптимальное значение pH между 6,0 и 7,5. Многие лизосомные протеазы задерживаются внутри лизосомы из-за проблемы с их стабильностью. Напротив, катепсин S остается стабильным и играет физиологическую роль вне лизосомы. Иммунные клетки, включая макрофаги и микроглию, секретируют катепсин S в ответ на медиаторы воспаления, включая липополисахариды, провоспалительные цитокины и нейтрофилы. In vitro катепсин S сохраняет некоторую ферментативную активность в присутствии 3M мочевины. Катепсин S продуцируется как зимоген и активируется при обработке.

Активность катепсина S строго регулируется его эндогенным ингибитором, цистатином С, который также играет роль в презентации антигена. Цистатин A и B имеют более низкую активность по сравнению с цистатином C.

Активными сайтами расщепления - (- Val-Val-Arg -) - катепсина S являются предполагается, что с каждой стороны его окружают как минимум две аминокислоты.

В то время как лизосомные протеазы окончательно разрушают белки в лизосомах, катепсин S играет особую физиологическую роль.

Роль в презентации антигена

Этот фермент играет решающую роль в презентации антигена. Молекулы класса II главного комплекса гистосовместимости взаимодействуют с небольшими пептидными фрагментами для презентации на поверхности антигенпрезентирующих иммунных клеток. Катепсин S участвует в деградации инварианта или цепи Ii, что предотвращает загрузку антигена в комплекс. Это разложение происходит в лизосомах. Хронологически действие катепсина S следует за двумя расщеплениями, выполняемыми аспартилпротеазами. Катепсин S расщепляет оставшийся фрагмент Ii (IiP1) и оставляет небольшую часть Ii, известную как CLIP, которая остается непосредственно связанной с комплексом.

Протеолитическая деградация Ii важна, поскольку она способствует диссоциации CLIP от MHC II, и затем комплекс может загружать выбранный антиген. После загрузки антигена молекула MHC II перемещается на поверхность клетки. Таким образом, мы можем предположить, что избыточная экспрессия катепсина S может приводить к преждевременной деградации Ii, случайной загрузке MHC II и аутоиммунной атаке. Напротив, ингибирование катепсина S приведет к задержке деградации Ii и загрузки антигена в MHC II, а также к неадекватному присутствию нерасщепленных Li-фрагментов в MHC II на поверхности клетки. Это ухудшит и ослабит иммунный ответ. Например, этот вид MHC II не будет очень эффективным для индукции пролиферации Т-клеток.

В макрофагах катепсин S может быть заменен катепсином F.

Роль в деградации ECM

Секретируемый катепсин S расщепляет часть внеклеточного матрикса (ECM) белки. Катепсин S можно считать наиболее сильнодействующей из известных эластаз. Список предлагаемых субстратов катепсина S включает ламинин, фибронектин эластин, остеокальцин и некоторые коллагены. Он также расщепляет хондроитинсульфат, гепарансульфат и протеогликаны базальной мембраны. Катепсин S играет активную роль в проницаемости кровеносных сосудов и ангиогенезе благодаря своей эластолитической и коллагенолитической активности. Например, расщепление ламинина-5 катепсином S приводит к образованию проангиогенных пептидов. Экспрессия катепсина S может быть вызвана провоспалительными факторами, секретируемыми опухолевыми клетками.

В туморогенезе катепсин S способствует росту опухоли.

Роль в регуляции цитокинов.

Экспрессия и активность катепсина S также были активированы в коже пациентов с псориазом. Имеет ли он определяющую роль в возникновении патологии псориаза, пока неизвестно, однако в том же исследовании было показано, что он специально расщепляет и активирует связанный с псориазом провоспалительный цитокин IL-36γ

Ноцицепция

Катепсин S играет роль в ноцицепции, включая зуд и желудочно-кишечную боль. Механизм, с помощью которого катепсин S вызывает зуд и боль, согласуется со способностью этой цистеиновой протеазы активировать рецепторы, активируемые протеазой 2 и 4.

Ингибиторы катепсина S

Синтетические ингибиторы катепсина S участвовал в многочисленных доклинических исследованиях иммунных расстройств, включая ревматоидный артрит. В настоящее время по крайней мере один из них участвует в клинических испытаниях на псориаз. LHVS (морфолинмочевина-лейцин-гомофенилаланин-винилсульфон-фенил) является наиболее изученным синтетическим ингибитором катепсина S. IC50 LHVS составляет около 5 нМ. Было показано, что ингибирование катепсина S с помощью LHVS оказывает нейрозащитное действие после черепно-мозговой травмы. В список коммерческих ингибиторов также входит пецилопептин (ацетил-Leu-Val-CHO) и некоторые другие.

Клиническая значимость

Катепсин S является значимым прогностическим фактором для пациентов с астроцитомой типа IV (мультиформная глиобластома), и его ингибирование показало улучшение выживаемости. время в среднем 5 месяцев. Это связано с тем, что фермент цистеин больше не может действовать вместе с другими протеазами, разрушая внеклеточный матрикс мозга. Таким образом, распространение опухоли остановлено. Ученые только что объявили, что этот фермент предсказывает смерть, поскольку было показано, что он связан как с сердечными заболеваниями, так и с раком. (цитата?)

См. также

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

  • Онлайн-база данных MEROPS для пептидазы и их ингибиторы: C01.034
  • BRENDA онлайн-база данных для ферментов: 3.4.22.27
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P25774 (Катепсин S) в PDBe-KB.
Последняя правка сделана 2021-05-14 12:23:00
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте