Синдром Ашера | |
---|---|
Другие имена | Синдром Ашера-Халлгрена |
Синдром Ушера наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Гены, участвующие в синдроме Ашера, описаны ниже. | |
Специальность | Офтальмология |
Ашер синдром, также известный как синдром Холлгрен, синдром Ашера-Холлгрен, ретинит синдром пигментный-дизакузия или синдром дистрофии сетчатки дизакузия, это редкое генетическое заболевание, вызванное мутацией в любой из по меньшей мере 11 генов, в результате комбинации потери слуха и нарушение зрения. Это основная причина слепоглухоты и в настоящее время неизлечима.
Синдром Ашера подразделяется на три подтипа (I, II и III) в зависимости от генов, ответственных за него, и начала глухоты. Все три подтипа вызваны мутациями в генах, отвечающих за функцию внутреннего уха и сетчатки. Эти мутации наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
Распространенность синдрома Ашера варьируется в зависимости от мира и разных типов синдрома: от 1 из 12 500 в Германии до 1 из 28 000 в Норвегии. Тип I наиболее распространен среди еврейского и акадского населения ашкенази, а тип III редко встречается за пределами еврейского и финского населения ашкенази. Синдром Ашера назван в честь шотландского офтальмолога Чарльза Ашера, который исследовал патологию и передачу синдрома в 1914 году.
Люди с Usher I рождаются глухими и начинают терять зрение в первые десять лет жизни. Они также демонстрируют трудности с равновесием и учатся медленно ходить в детстве из-за проблем с их вестибулярной системой.
Синдром Ашера типа I может быть вызван мутациями в любом из нескольких различных генов: CDH23, MYO7A, PCDH15, USH1C и USH1G. Эти гены участвуют в развитии и поддержании структур внутреннего уха, таких как волосковые клетки ( стереоцилии ), которые передают в мозг звуковые и двигательные сигналы. Изменения в этих генах могут вызвать неспособность поддерживать равновесие (вестибулярную дисфункцию) и потерю слуха. Гены также играют роль в развитии и стабильности сетчатки, влияя на структуру и функцию как палочковых фоторецепторных клеток, так и поддерживающих клеток, называемых пигментированным эпителием сетчатки. Мутации, влияющие на нормальную функцию этих генов, могут привести к пигментному ретиниту и, как следствие, потере зрения.
Во всем мире оценочная распространенность синдрома Ашера I типа составляет от 3 до 6 на 100 000 человек в общей популяции. Было обнаружено, что тип I чаще встречается у людей еврейского происхождения ашкенази (центральная и восточная Европа) и у франко- акадского населения (Луизиана).
Люди с Usher II не рождаются глухими и, как правило, слабослышащие, а не глухие, и их слух не ухудшается со временем; кроме того, у них, кажется, нет заметных проблем с балансом. Они также начинают терять зрение позже (во втором десятилетии жизни) и могут сохранять некоторое зрение даже в среднем возрасте.
Синдром Ашера типа II может быть вызван мутациями в любом из трех различных генов: USH2A, GPR98 и DFNB31. Белок usherin, кодируемый геном USH2A, находится в поддерживающей ткани внутреннего уха и сетчатки. Usherin имеет решающее значение для правильного развития и поддержания этих структур, что может помочь объяснить его роль в потере слуха и зрения. Местоположение и функция двух других белков пока неизвестны.
Синдром Ашера типа II встречается по крайней мере так же часто, как и тип I, но поскольку тип II может быть недооценен или его труднее обнаружить, он может быть в три раза чаще, чем тип I.
Люди с синдромом Ашера III не рождаются глухими, но страдают прогрессирующей потерей слуха, и примерно у половины из них возникают проблемы с равновесием.
Мутации только в одном гене, CLRN1, были связаны с синдромом Ушера III типа. CLRN1 кодирует кларин -1, белок, важный для развития и поддержания внутреннего уха и сетчатки. Однако функция белка в этих структурах и то, как его мутация вызывает потерю слуха и зрения, все еще плохо изучены.
Частота синдрома Ашера типа III значима только у финского населения, а также у населения Бирмингема, Великобритания, и у лиц еврейского происхождения ашкенази. Это редко отмечалось в некоторых других этнических группах.
Синдром Ушера характеризуется потерей слуха и постепенным ухудшением зрения. Потеря слуха вызвана дефектом внутреннего уха, тогда как потеря зрения является результатом пигментного ретинита (ПП), дегенерации клеток сетчатки. Как правило, стержневые клетки по сетчатке поражаются первой, что приводит к ранней куриной слепоте ( куриная слепота ) и постепенной потере периферического зрения. В других случаях происходит ранняя дегенерация колбочек в макуле, что приводит к потере центральной остроты зрения. В некоторых случаях фовеальное зрение сохраняется, что приводит к «пончиковому зрению»; центральное и периферическое зрение не нарушено, но вокруг центральной области существует кольцо, в котором зрение нарушено.
Тип | Частота | Генный локус | Ген | Протеин | Функция | Размер (AA) | UniProt | OMIM |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
USH1B | 39–55% | 11 q13,5 | MYO7A | Миозин VIIA | Моторный белок | 2215 | Q13402 | 276900 |
USH1C | 6–7% | 11 п.15.1-п14 | USH1C | Гармонин | Белок PDZ-домена | 552 | Q9Y6N9 | 276904 |
USH1D | 19–35% | 10 q21-q22 | CDH23 | Кадгерин 23 | Клеточная адгезия | 3354 | Q9H251 | 601067 |
USH1E | редкий | 21 q21 | ? | ? | ? | ? | ? | 602097 |
USH1F | 11–19% | 10 q11.2-q21 | PCDH15 | Протокадгерин 15 | Клеточная адгезия | 1955 г. | Q96QU1 | 602083 |
USH1G | 7% | 17 q24-q25 | USH1G | SANS | Каркасный белок | 461 | Q495M9 | 606943 |
USH2A | 80% | 1 квартал 41 | USH2A | Возвещать | Трансмембранная связь | 5202 | O75445 | 276901 |
USH2C | 15% | 5 q14,3-q21,1 | GPR98 | VLGR1b | Очень большой GPCR | 6307 | Q8WXG9 | 605472 |
USH2D | 5% | 9 q32-q34 | DFNB31 | Whirlin | Белок PDZ-домена | 907 | Q9P202 | 611383 |
USH3A | 100% | 3 q21-q25 | CLRN1 | Кларин-1 | Синаптическое формирование | 232 | P58418 | 276902 |
Синдром Ушера наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Несколько генов были связаны с синдромом Ашера с использованием анализа сцепления семей пациентов (таблица 1) и секвенирования ДНК идентифицированных локусов. Мутация в любом из этих генов может привести к синдрому Ашера.
Клинические подтипы Usher I и II связаны с мутациями в любом из шести ( USH1B -G) и трех ( USH2A, CD) генов, соответственно, тогда как только один ген, USH3A, до сих пор был связан с Usher III. Два других гена, USH1A и USH2B, изначально были связаны с синдромом Ашера, но USH2B не был подтвержден, а USH1A был определен неправильно и не существует. Исследования в этой области продолжаются.
Используя методы анализа взаимодействия, можно показать, что идентифицированные генные продукты взаимодействуют друг с другом в одном или нескольких более крупных белковых комплексах. Если один из компонентов отсутствует, этот белковый комплекс не может выполнять свою функцию в живой клетке, и, вероятно, дело доходит до дегенерации. Было высказано предположение, что функция этого белкового комплекса участвует в передаче сигнала или в клеточной адгезии сенсорных клеток.
Исследование показывает, что три белка, относящиеся к генам синдрома Ашера ( PCDH15, CDH23, GPR98 ), также участвуют в развитии слуховой коры у мышей и макак. Их отсутствие экспрессии вызывает уменьшение количества интернейронов парвальбумина. Следовательно, пациенты с мутациями этих генов могут иметь дефекты слуховой коры.
Прогрессирующая слепота при синдроме Ашера возникает в результате пигментного ретинита. В клетках фоторецептора обычно начинают вырожденного от внешней периферии к центру сетчатки, включая макул. Дегенерация обычно сначала проявляется как куриная слепота ( никталопия ); Периферическое зрение постепенно утрачивается, ограничивая поле зрения ( туннельное зрение ), которое обычно прогрессирует до полной слепоты. Классификатор пигментный отражает тот факт, что сгустки пигмента могут быть видимыми с помощью офтальмоскопа в продвинутой стадии дегенерации.
Нарушения слуха, связанные с синдромом Usher вызваны поврежденными клетками волос в улитке от внутреннего уха, ингибирующего электрических импульсы от достижения мозга. Это форма дизакузии.
Поскольку в настоящее время синдром Ашера неизлечим, полезно диагностировать детей задолго до того, как у них разовьется характерная куриная слепота. Некоторые предварительные исследования показали, что до 10% врожденно глухих детей могут иметь синдром Ашера. Однако неправильный диагноз может иметь плохие последствия.
Самый простой подход к диагностике синдрома Ашера - проверить характерные хромосомные мутации. Альтернативным подходом является электроретинография, хотя она часто не подходит для детей, поскольку ее дискомфорт также может сделать результаты ненадежными. Родительское кровное родство - важный фактор в постановке диагноза. Синдром Ашера I может быть показан, если ребенок от рождения глухой и особенно медленно ходит.
Тринадцать другие синдромы могут проявлять признаки сходные с синдромом Usher, в том числе синдром Альпорта, синдром альстрёма, синдром Барде-Biedl, синдром Cockayne, spondyloepiphyseal дисплазии Врожденный, синдром Флин-Aird, Фридрейха атаксии, синдром Херлера (MPS-1), синдрома Кернс-Sayre (CPEO), синдром Норри, остеопетроз (болезнь Альберса – Шенберга), болезнь Рефсума ( болезнь накопления фитановой кислоты) и синдром Зеллвегера (цереброгепаторенальный синдром).
Хотя синдром Ашера клинически классифицируется несколькими способами, преобладающий подход состоит в том, чтобы разделить его на три клинических подтипа, называемых Usher I, II и III, в порядке уменьшения тяжести глухоты. Хотя ранее считалось, что существует синдром Ашера типа IV, исследователи из Университета Айовы недавно подтвердили, что USH типа IV не существует. Как описано ниже, эти клинические подтипы могут быть дополнительно подразделены по конкретному мутировавшему гену; люди с Usher I и II могут иметь один из шести и трех мутировавших генов, соответственно, тогда как только один ген был связан с Usher III. Функция этих генов до сих пор плохо изучена.
Синдром Ашера - изменчивое состояние; степень тяжести не связана напрямую с тем, является ли это Ашером I, II или III. Например, человек с типом III может не страдать в детстве, но в раннем и среднем зрелом возрасте у него развивается глубокая потеря слуха и очень значительная потеря зрения. Точно так же человек с типом I, который поэтому глубоко глух от рождения, может сохранять хорошее центральное зрение до шестого десятилетия жизни или даже позже. Люди с типом II, у которых есть хороший слух с помощью слухового аппарата, могут испытывать РПН различной степени тяжести. Некоторые могут сохранять хорошее зрение при чтении до 60 лет, в то время как другие не могут видеть, чтобы читать, когда им уже за 40.
Поскольку синдром Ашера наследуется по аутосомно-рецессивному типу, как мужчины, так и женщины с одинаковой вероятностью унаследуют его. Фактором риска является кровное родство родителей.
Поскольку синдром Ашера возникает в результате потери гена, генная терапия, которая возвращает правильный белок («замена гена»), может облегчить его, при условии, что добавленный белок станет функциональным. Недавние исследования моделей на мышах показали, что одна форма заболевания, связанная с мутацией миозина VIIa, может быть облегчена путем замены мутантного гена на лентивирус. Однако некоторые из мутировавших генов, связанных с синдромом Ашера, кодируют очень большие белки, в первую очередь белки USH2A и GPR98, которые имеют примерно 6000 аминокислотных остатков. Генная заместительная терапия для таких больших белков может быть трудной.
Синдром Ашера является причиной большинства случаев слепоглухоты. Это происходит примерно у 1 из 23 000 человек в США, 1 из 28 000 в Норвегии и 1 из 12 500 в Германии. Люди с синдромом Ашера составляют примерно одну шестую людей с пигментным ретинитом.
Синдром Ашера назван в честь шотландского офтальмолога Чарльза Ашера, который исследовал патологию и передачу этого заболевания в 1914 году на основе 69 случаев. Однако впервые он был описан в 1858 году Альбрехтом фон Грефе, пионером современной офтальмологии. Он сообщил о случае глухого пациента с пигментным ретинитом, у которого было два брата с такими же симптомами. Три года спустя один из его учеников, Рихард Либрейх, обследовал население Берлина на предмет глухоты и пигментного ретинита. Либрейх отметил, что синдром Ушера рецессивен, поскольку случаи сочетания слепоглухоты имели место, в частности, у братьев и сестер в браках, связанных с кровью, или в семьях с пациентами из разных поколений. Его наблюдения предоставили первые доказательства одновременной передачи слепоты и глухоты, поскольку в генеалогических деревьях не было обнаружено ни одного отдельного случая ни того, ни другого.
Недавно были разработаны животные модели этого заболевания человека (такие как нокаут-мыши и рыбки данио ) для изучения эффектов этих генных мутаций и тестирования потенциальных лекарств от синдрома Ашера.
Классификация | D |
---|---|
Внешние ресурсы |