Синдром Кокейна

Синдром Кокейна
Другие названия	Синдром Нейла-Дингуолла
Специальность	Медицинская генетика, неврология, дерматология

синдром Кокейна (CS), также называемый синдром Нейла-Дингуолла, является редким и смертельным аутосомным рецессивное нейродегенеративное расстройство, характеризующееся задержкой роста, нарушением развития нервной системы, аномальной чувствительностью к солнечному свету (светочувствительность ), глазные заболевания и преждевременное старение. Отсутствие нормального развития и неврологические расстройства являются критериями диагностики, в то время как светочувствительность, потеря слуха, аномалии глаз и кариес являются другими очень частыми признаками. Возможны проблемы с некоторыми или всеми внутренними органами. Это связано с группой заболеваний, называемых лейкодистрофиями, которые представляют собой состояния, характеризующиеся деградацией неврологического белого вещества. Основное заболевание - это дефект механизма репарации ДНК. В отличие от других дефектов репарации ДНК, пациенты с CS не предрасположены к раку или инфекции. Синдром Кокейна - редкое, но разрушительное заболевание, обычно приводящее к смерти в течение первого или второго десятилетия жизни. Мутации определенных генов при синдроме Кокейна известны, но широко распространенные эффекты и их связь с репарацией ДНК еще предстоит хорошо понять.

Он назван в честь английского врача Эдварда Альфреда Кокейна ( 1880–1956), который впервые описал его в 1936 году и повторно описал в 1946 году. Синдром Нил-Дингуолл был назван в честь Мэри М. Дингуолл и Кэтрин А. Нил. Эти два ученых описали случай двух братьев с синдромом Кокейна и заявили, что это была та же болезнь, которую описал Кокейн. В своей статье они способствовали появлению признаков болезни, обнаружив кальцификаты в головном мозге. Они также сравнили синдром Кокейна с тем, что сейчас известно как синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), который тогда назывался прогерией из-за позднего старения, характерного для обоих заболеваний.

Содержание

• 1 Типы
• 2 Причины
• 3 Генетика
• 4 Механизм
• 5 Диагноз
  • 5.1 Лабораторные исследования
  • 5.2 Визуализирующие исследования
  • 5.3 Другие тесты
  • 5.4 Неврология
• 6 Лечение
• 7 Прогноз
• 8 Эпидемиология
• 9 Недавние исследования
• 10 См. Также
• 11 Ссылки
• 12 Внешние ссылки

Типы

• CS Тип I, «классическая» форма, характеризуется нормальный рост плода с появлением аномалий в первые два года жизни. Зрение и слух постепенно ухудшаются. Центральная и периферическая нервные системы постепенно деградируют вплоть до смерти в первом или втором десятилетии жизни в результате серьезной неврологической деградации. Кортикальная атрофия менее выражена при CS типа I.
• CS типа II присутствует с рождения (врожденный ) и намного тяжелее, чем CS типа 1. После рождения неврологическое развитие неврологическое.. Смерть обычно наступает к семи годам. Этот специфический тип также был обозначен как церебро-окулофасцио-скелетный (COFS) синдром или синдром Пена-Шокейра типа II. Синдром COFS назван так из-за воздействия, которое он оказывает на мозг, глаза, лицо и скелетную систему, поскольку заболевание часто вызывает атрофию мозга, катаракту, потерю жира на лице и остеопороз. Синдром COFS можно подразделить на несколько состояний (типы COFS 1, 2, 3 (связанные с xeroderma pigmentosum ) и 4). Обычно у пациентов с этой ранней формой расстройства наблюдается более тяжелое поражение головного мозга, включая уменьшение миелинизации белого вещества и более распространенные кальцификаты, в том числе в коре и базальных ганглиях.
• CS Тип III, характеризующийся поздним - начало, как правило, мягче, чем типы I и II. Часто пациенты с типом III доживают до зрелого возраста.
• Синдром Xeroderma pigmentosum-Cockayne (XP-CS) возникает, когда человек также страдает пигментной ксеродермой, другим заболеванием восстановления ДНК. Выражены некоторые симптомы каждого заболевания. Например, присутствуют характерные для XP отклонения в виде веснушек и пигментации. Выявлены характерные для CS неврологическое расстройство, спастичность и недоразвитие половых органов. Однако гипомиелинизация и черты лица типичных пациентов с КС отсутствуют.

Причины

Если гипероксия или избыток кислорода возникает в нашем организме, наши клеточный метаболизм производит несколько высокореактивных форм кислорода, называемых свободными радикалами. Это может вызвать окислительное повреждение клеточных компонентов, включая ДНК. В нормальных клетках наш организм восстанавливает поврежденные участки. В случае этого заболевания, из-за тонких дефектов в транскрипции, детский генетический механизм для синтеза белков, необходимых организму, не работает в нормальном режиме. То есть ученые полагали, что генетический механизм этих детей для синтеза белков, необходимых организму, не работает в нормальном режиме. Со временем эта теория привела к сбоям в развитии и смерти. Каждую минуту организм перекачивает от 10 до 20 литров кислорода через кровь, доставляя его к миллиардам клеток нашего тела. В своей нормальной молекулярной форме кислород безвреден. Однако клеточный метаболизм с участием кислорода может генерировать несколько высокоактивных свободных радикалов. Эти свободные радикалы могут вызывать окислительное повреждение клеточных компонентов, включая ДНК. В среднем человеческой клетке несколько тысяч повреждений возникают в ДНК каждый день. Многие из этих повреждений возникают в результате окислительного повреждения. Каждое поражение - поврежденный участок ДНК - необходимо вырезать, а ДНК отремонтировать, чтобы сохранить ее нормальную функцию. Необработанная ДНК может потерять способность кодировать белки. Также могут возникнуть мутации. Эти мутации могут активировать онкогены или заглушить гены-супрессоры опухоли. Согласно исследованиям, окислительное повреждение активных генов преимущественно не восстанавливается, а в наиболее тяжелых случаях восстановление замедляется по всему геному. В результате накопление окислительного повреждения может нарушить нормальные функции ДНК и даже может привести к запуску программы гибели клеток (апоптоза). У детей с этим заболеванием не восстанавливаются активные гены, вызывающие окислительное повреждение. Обычно восстановление окислительных повреждений происходит быстрее в активных генах (которые составляют менее пяти процентов генома), чем в неактивных областях ДНК. Возникающее в результате накопление окислительного повреждения может нарушить нормальные функции ДНК и может даже привести к запуску программы гибели клеток (апоптоз ).

Генетика

Синдром Кокейна классифицируется генетически следующим образом :

• Мутации гена ERCC8 (также известного как CSA) или гена ERCC6 (также известного как CSB) являются причиной синдрома Кокейна. Мутации в гене ERCC6 составляют ~ 70% случаев. белки, вырабатываемые этими генами, участвуют в восстановлении поврежденной ДНК посредством связанного с транскрипцией механизма репарации, в частности ДНК в активных генах. Повреждение ДНК вызывается ультрафиолетовыми лучами солнечного света, радиацией или свободными радикалами в организме. Нормальная клетка может восстанавливать повреждение ДНК до того, как оно накапливается. Если изменяется ген ERCC6 или ERCC8 (как при синдроме Кокейна), возникает повреждение ДНК. во время транскрипции не восстанавливается, в результате чего РНК-полимераза останавливается в этом месте, мешая экспрессии генов. По мере накопления невосстановленных повреждений ДНК прогрессивно более активная экспрессия генов затрудняется, что приводит к нарушению работы клеток или их гибели, что, вероятно, способствует появлению таких признаков синдрома Кокейна, как преждевременное старение и гипомиелинизация нейронов.

Механизм

В отличие от клеток с нормальной способностью к восстановлению, клетки с дефицитом CSA и CSB неспособны преимущественно восстанавливать циклобутановые димеры пиримидина, вызванные действием ультрафиолетового (УФ) света. на матричной цепи активно транскрибируемых генов. Этот дефицит отражает потерю способности выполнять процесс репарации ДНК, известный как связанная с транскрипцией эксцизионная репарация нуклеотидов (TC-NER).

Внутри поврежденной клетки белок CSA обычно локализуется в сайтах повреждения ДНК, особенно межцепочечных сшивок, двухцепочечных разрывов и некоторых моноаддуктов. Белок CSB также обычно рекрутируется на участки повреждения ДНК, и его рекрутирование происходит наиболее быстро и надежно, а именно: межцепочечные сшивки>двухцепочечные разрывы>моноаддукты>окислительное повреждение. Белок CSB образует комплекс с другим белком репарации ДНК, SNM1A (DCLRE1A ), 5 '- 3' экзонуклеазой, которая локализуется в межцепочечных перекрестных связях в зависимости от транскрипции.. Накопление белка CSB в сайтах двухцепочечных разрывов ДНК происходит транскрипционно-зависимым образом и способствует гомологичной рекомбинационной репарации разрывов. Во время G0 /фазы G1 клеточного цикла повреждение ДНК может запускать CSB-зависимый процесс рекомбинационной репарации, в котором используется матрица РНК (а не ДНК ).

Признаки преждевременного старения CS, вероятно, обусловлены, по крайней мере частично, недостатками в репарации ДНК (см. теория старения повреждений ДНК ).

Диагноз

Люди с этим синдромом имеют меньший, чем обычно, размер головы (микроцефалия ), они невысокого роста (карликовость ), их глаза выглядят запавшими, и они имеют «пожилой» вид. У них часто есть длинные конечности с контрактурами суставов (неспособность расслабить мышцы в суставе), сгорбленная спина (кифоз ), и они могут быть очень тонкими (кахетическими ), из-за потери подкожного жира. Их маленький подбородок, большие уши и острый тонкий нос часто придают стареющий вид. Кожа людей с синдромом Кокейна также часто поражается: гиперпигментация, варикозное расширение или сосудистые звездочки (телеангиэктазии ) и s Повышенная чувствительность к солнечному свету является обычным явлением даже у людей без XP-CS. Часто пациенты с синдромом Кокейна получают сильные ожоги или волдыри при очень небольшом тепловом воздействии. Глаза пациентов могут быть поражены различными способами, и глазные аномалии являются обычным явлением при CS. Катаракта и помутнение роговицы (помутнение роговицы ) - обычное явление. Может произойти потеря или повреждение нервов зрительного нерва, вызывая атрофию зрительного нерва. Нистагм или непроизвольное движение глаз, а зрачки, которые не расширяются, демонстрируют потерю контроля над произвольными и непроизвольными движениями мышц. Пигментация сетчатки глаза солью и перцем также является типичным признаком. Диагноз устанавливается с помощью специального теста на восстановление ДНК, который измеряет восстановление РНК после воздействия УФ-излучения. Несмотря на то, что CS связан с генами, участвующими в эксцизионной репарации нуклеотидов (NER), в отличие от xeroderma pigmentosum, CS не связан с повышенным риском рака.

Лабораторные исследования

У пациентов с синдромом Кокейна облученные УФ-излучением клетки показывают снижение синтеза ДНК и РНК. https://emedicine.medscape.com/article/1115866-workup#c5 Лабораторные исследования в основном полезны для устранения других расстройств. Например, рентгенография скелета, эндокринологические тесты и исследования хромосомных разрывов могут помочь исключить нарушения, включенные в дифференциальный диагноз.

Визуализирующие исследования

КТ головного мозга у пациентов с синдромом Кокейна может выявить кальцификаты и корковые атрофия.

Другие тесты

Возможно дородовое обследование. Культивирование клеток амниотической жидкости используется для демонстрации того, что клетки плода испытывают дефицит синтеза РНК после УФ-облучения.

Неврология

Визуализирующие исследования показывают широко распространенное отсутствие миелиновых оболочек нейронов белого вещества головного мозга и общую атрофию коры. Кальцификации были также обнаружены в скорлупе, области переднего мозга, которая регулирует движения и помогает в некоторых формах обучения, наряду с корой головного мозга. Кроме того, атрофия центральной области мозжечка, обнаруженная у пациентов с синдромом Кокейна, также может приводить к отсутствию мышечного контроля, особенно непроизвольному, и обычно наблюдается плохая осанка.

Лечение

Постоянного излечения от этого синдрома не существует, хотя пациентов можно лечить симптоматически. Лечение обычно включает физиотерапию и небольшие операции на пораженных органах, например удаление катаракты. Также рекомендуется ношение солнцезащитного крема с высоким фактором и защитной одежды, потому что пациенты с синдромом Кокейна очень чувствительны к УФ-излучению. Также может помочь оптимальное питание. Родителям рекомендуется генетическое консультирование, так как вероятность передачи заболевания любым будущим детям составляет 25%. Также возможно пренатальное тестирование. Другой важный аспект - это предотвращение рецидива CS у других братьев и сестер. Выявление вовлеченных генных дефектов позволяет предложить генетическое консультирование и дородовое диагностическое тестирование родителям, у которых уже есть один больной ребенок.

Прогноз

прогноз для тех, у кого есть Синдром Кокейна плохой, так как смерть обычно наступает к 12 годам. Прогноз синдрома Кокейна зависит от типа заболевания. В зависимости от тяжести и начала симптомов существует три типа синдрома Кокейна. Однако различия между типами не всегда очевидны, и некоторые исследователи полагают, что признаки и симптомы отражают спектр, а не отдельные типы: синдром Кокейна типа A (CSA) характеризуется нормальным развитием, пока ребенку не исполнится 1 или 2 года. старые, в этот момент рост замедляется и отмечаются задержки в развитии. Симптомы не проявляются до 1 года. Ожидаемая продолжительность жизни для типа А составляет примерно от 10 до 20 лет. Эти симптомы наблюдаются у детей типа CS 1. Синдром Кокейна типа B (CSB), также известный как «церебро-окулофасцио-скелетный (COFS) синдром» (или «синдром Пена-Шокейра типа B»), является наиболее тяжелым подтипом. Симптомы присутствуют при рождении, и нормальное развитие мозга прекращается после рождения. Средняя продолжительность жизни детей с типом B - до 7 лет. Эти симптомы наблюдаются у детей 2 типа CS. Синдром Кокейна типа C (CSC) появляется позже в детстве с более легкими симптомами, чем другие типы, и более медленным прогрессированием заболевания. Люди с этим типом синдрома Кокейна доживают до взрослого возраста, средняя продолжительность жизни составляет от 40 до 50 лет. Эти симптомы наблюдаются при CS типа 3.

Эпидемиология

Синдром Кокейна встречается во всем мире редко. Не сообщается о расовой предрасположенности к синдрому Кокейна. Для синдрома Кокейна не описано сексуальных предпочтений; соотношение мужчин и женщин одинаковое. Синдром Кокейна I (CS-A) проявляется в детстве. Синдром Кокейна II (CS-B) проявляется при рождении или в младенчестве и имеет худший прогноз.

Недавнее исследование

Недавнее исследование, проведенное в январе 2018 года, упоминает различные особенности CS, наблюдаемые во всем мире. со сходствами и различиями: CS имеет частоту 1 случай на 250 000 живорождений и распространенность 2,5 на миллион, что удивительно одинаково для разных регионов мира:

См. Также

• Болезнь ускоренного старения
• Биогеронтология
• Дегенеративное заболевание
• Генетическое нарушение
• синдром CAMFAK - считается формой (или подмножеством) синдрома Кокейна

Ссылки

Внешние ссылки

• Эта статья включает в себя текст из общедоступного источника из The US National Библиотека медицины