Войти
SEB, типичный бактериальный суперантиген (PDB: 3SEB). Домен β-захвата показан красным, β-цилиндр - зеленым, « дисульфидная петля» - желтым. 
SEC3 (желтый) в комплексе с молекулой MHC класса II (зеленый и голубой). SAg связывается рядом с расщелиной представления антигена (пурпурный) в MHC-II. 
Схематическое изображение MHC класса II. 
Комплекс рецепторов Т-клеток с цепями TCR-α и TCR-β, CD3 и вспомогательными молекулами ζ-цепей. Суперантигены ( SAg) - это класс антигенов, которые вызывают чрезмерную активацию иммунной системы. В частности, он вызывает неспецифическую активацию Т-клеток, что приводит к активации поликлональных Т-клеток и массивному высвобождению цитокинов. SAg производятся некоторыми патогенными вирусами и бактериями, скорее всего, в качестве защитного механизма против иммунной системы. По сравнению с нормальным антиген- индуцированным Т-клеточным ответом, когда активируется 0,0001-0,001% Т-клеток организма, эти SAg способны активировать до 20% Т-клеток организма. Кроме того, анти- CD3 и анти- CD28- антитела ( CD28-SuperMAB ) также оказались очень мощными суперантигенами (и могут активировать до 100% Т-клеток).
Большое количество активированных Т-клеток порождает массивный иммунный ответ, который не специфичен для какого-либо конкретного эпитопа на SAg, тем самым подрывая одну из основных сильных сторон адаптивной иммунной системы, то есть ее способность нацеливаться на антигены с высокой специфичностью. Что еще более важно, большое количество активированных Т-клеток секретирует большое количество цитокинов, наиболее важным из которых является гамма-интерферон. Это избыточное количество IFN-гамма, в свою очередь, активирует макрофаги. Активированные макрофаги, в свою очередь, чрезмерно продуцируют провоспалительные цитокины, такие как IL-1, IL-6 и TNF-альфа. TNF-альфа особенно важен как часть воспалительной реакции организма. В нормальных условиях он высвобождается локально в небольших количествах и помогает иммунной системе победить патогены. Однако, когда он системно высвобождается в крови и в больших количествах (из-за массовой активации Т-клеток в результате связывания SAg), он может вызывать серьезные и опасные для жизни симптомы, включая шок и полиорганную недостаточность.
SAg продуцируются внутриклеточно бактериями и высвобождаются при инфекции в виде зрелых внеклеточных токсинов.
Последовательности этих токсинов относительно консервативны среди различных подгрупп. Более важно, чем гомология последовательностей, трехмерная структура очень похожа среди разных SAg, что приводит к аналогичным функциональным эффектам среди разных групп.
Кристаллическая структура энтеротоксинов показывает, что они представляют собой компактные эллипсоидные белки, разделяющие характерный двухдоменный паттерн сворачивания, включающий NH2-концевой β-цилиндрический глобулярный домен, известный как складка олигосахарид / олигонуклеотид, длинная α-спираль, которая по диагонали охватывает центр молекула и концевой глобулярный домен COOH.
Домены имеют связывающие области для главного комплекса гистосовместимости класса II ( MHC класса II ) и рецептора Т-клеток (TCR), соответственно.
Суперантигены сначала связываются с MHC класса II, а затем координируются с вариабельной альфа- или бета-цепью Т-клеточных рецепторов (TCR).
SAg отдают предпочтение HLA-DQ- форме молекулы. Связывание с α-цепью помещает SAg в соответствующее положение для координации с TCR.
Реже SAg присоединяются к полиморфной β-цепи MHC класса II во взаимодействии, опосредованном координационным комплексом иона цинка между тремя остатками SAg и высококонсервативной областью β-цепи HLA-DR. Использование иона цинка для связывания приводит к более высокому сродству взаимодействия. Несколько стафилококковые провисает способны сшивающих молекул MHC путем связывания с как а и р цепей. Этот механизм стимулирует экспрессию и высвобождение цитокинов в антигенпрезентирующих клетках, а также индуцирует выработку костимулирующих молекул, которые позволяют клетке более эффективно связываться с Т-клетками и активировать их.
Т-клеточная связывающая область SAg взаимодействует с вариабельной областью бета-цепи Т-клеточного рецептора. Данная SAg может активировать большую часть популяции Т-клеток, поскольку репертуар Т-клеток человека включает только около 50 типов элементов Vβ, а некоторые SAg способны связываться с несколькими типами областей Vβ. Это взаимодействие незначительно варьируется между разными группами SAg. Различия между разными людьми в типах преобладающих Т-клеточных областей объясняют, почему некоторые люди сильнее реагируют на определенные SAg. SAg группы I связываются с Vβ в CDR2 и каркасной области молекулы. SAg группы II взаимодействуют с областью Vβ, используя механизмы, которые зависят от конформации. Эти взаимодействия по большей части не зависят от конкретных боковых цепей аминокислоты Vβ. Было показано, что SAg группы IV задействуют все три петли CDR определенных форм Vβ. Взаимодействие происходит в щели между малым и большим доменами SAg и позволяет SAg действовать как клин между TCR и MHC. Это вытесняет антигенный пептид от TCR и обходит нормальный механизм активации Т-клеток.
Биологическая сила SAg (его способность стимулировать) определяется его сродством к TCR. SAg с самым высоким сродством к TCR вызывают самый сильный ответ. СПМЭЗ-2 является наиболее мощным САГ, обнаруженным на сегодняшний день.
SAg связывает MHC и TCR, индуцируя сигнальный путь, который приводит к пролиферации клетки и продукции цитокинов. Это происходит потому, что родственный антиген активирует Т-клетку не из-за ее структуры как таковой, а потому, что его сродство позволяет ему связывать TCR в течение достаточно длительного периода времени, а SAg имитирует эту временную связь. Низкие уровни Zap-70 были обнаружены в Т-клетках, активированных SAg, что указывает на нарушение нормального сигнального пути активации Т-клеток.
Предполагается, что Fyn, а не Lck активируется тирозинкиназой, что приводит к адаптивной индукции анергии.
Как путь протеинкиназы C, так и пути протеинтирозинкиназы активируются, что приводит к усилению выработки провоспалительных цитокинов.
Этот альтернативный сигнальный путь немного нарушает пути кальций / кальциневрин и Ras / MAPkinase, но позволяет получить сфокусированный воспалительный ответ.
Стимуляция SAg антигенпрезентирующих клеток и Т-клеток вызывает ответ, в основном воспалительный, сфокусированный на действии Т-хелперных клеток Th1. Некоторые из основных продуктов - это IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, гамма-интерферон (IFN-γ), воспалительный белок макрофагов 1α (MIP-1α), MIP-1β и хемоаттрактантный белок 1 моноцитов ( МКП-1 ).
Это чрезмерное нескоординированное высвобождение цитокинов (особенно TNF-α) перегружает организм и приводит к сыпи, лихорадке и может привести к полиорганной недостаточности, коме и смерти.
Делеция или анергия активированных Т-клеток следует за инфекцией. Это происходит в результате продукции IL-4 и IL-10 в результате длительного воздействия токсина. IL-4 и IL-10 подавляют продукцию IFN-гамма, MHC класса II и костимулирующих молекул на поверхности APC. Эти эффекты производят клетки памяти, которые не реагируют на стимуляцию антигеном.
Один из механизмов, с помощью которого это возможно, включает опосредованное цитокинами подавление Т-клеток. Сшивание MHC также активирует сигнальный путь, который подавляет гематопоэз и активирует Fas-опосредованный апоптоз.
IFN-α - еще один продукт длительного воздействия SAg. Этот цитокин тесно связан с индукцией аутоиммунитета, и известно, что аутоиммунное заболевание, болезнь Кавасаки, вызывается инфекцией SAg.
Провисание в активации Т-клеток приводит к получению CD40 - лиганд, который активирует переключение изотипа в B - клеток к IgG и IgM и IgE.
Подводя итог, можно сказать, что Т-клетки стимулируются и производят избыточное количество цитокинов, что приводит к опосредованному цитокинами подавлению Т-клеток и удалению активированных клеток по мере того, как организм возвращается к гомеостазу. Токсические эффекты микроба и SAg также повреждают ткани и системы органов, состояние, известное как синдром токсического шока.
Если первоначальное воспаление сохраняется, клетки-хозяева становятся анергическими или удаляются, что приводит к серьезному нарушению иммунной системы.
Помимо своей митогенной активности, SAg способны вызывать симптомы, характерные для инфекции.
Один из таких эффектов - рвота. Этот эффект ощущается при пищевых отравлениях, когда бактерии, продуцирующие SAg, выделяют токсин, обладающий высокой термостойкостью. Существует отдельный участок молекулы, который вызывает токсическое действие на желудочно-кишечный тракт. Эта активность также очень сильна, и всего лишь 20-35 мкг SAg способны вызвать рвоту.
SAg способны стимулировать привлечение нейтрофилов к месту инфекции способом, который не зависит от стимуляции Т-лимфоцитов. Этот эффект обусловлен способностью SAg активировать моноцитарные клетки, стимулируя высвобождение цитокина TNF-α, что приводит к повышенной экспрессии молекул адгезии, которые привлекают лейкоциты в инфицированные области. Это вызывает воспаление в легких, кишечной ткани и в любом месте, где бактерии колонизировали. В то время как небольшие воспаления естественны и полезны, чрезмерное воспаление может привести к разрушению тканей.
Один из наиболее опасных косвенных эффектов инфекции SAg касается способности SAg усиливать действие эндотоксинов в организме. Это достигается за счет снижения порога эндотоксичности. Шливерт продемонстрировал, что при совместном применении эффекты SAg и эндотоксина усиливаются в 50 000 раз. Это может быть связано со снижением эффективности иммунной системы, вызванным инфекцией SAg. Помимо синергетического отношения между эндотоксином и SAg, эффект «двойного удара» активности эндотоксина и SAg приводит к более пагубным эффектам, чем те, которые наблюдаются при типичной бактериальной инфекции. Это также указывает на участие SAg в прогрессировании сепсиса у пациентов с бактериальными инфекциями.
Основными целями медицинского лечения являются стабилизация гемодинамики пациента и, при его наличии, устранение микробов, продуцирующих SAg. Это достигается за счет использования вазопрессоров, жидкостной реанимации и антибиотиков.
Организм естественным образом вырабатывает антитела к некоторым SAg, и этот эффект может быть усилен за счет стимуляции выработки этих антител В-клетками.
Пулы иммуноглобулинов способны нейтрализовать специфические антитела и предотвращать активацию Т-клеток. Синтетические антитела и пептиды были созданы для имитации SAg-связывающих областей на MHC класса II, блокируя взаимодействие и предотвращая активацию Т-клеток.
Иммунодепрессанты также используются для предотвращения активации Т-клеток и высвобождения цитокинов. Кортикостероиды используются для уменьшения воспалительных эффектов.
Производство SAg эффективно разрушает иммунный ответ, позволяя микробу, секретирующему SAg, беспрепятственно переноситься и передаваться. Один из механизмов, с помощью которого это происходит, - это индукция анергии Т-клеток к антигенам и SAg. Луссоу и Макдональд продемонстрировали это, систематически подвергая животных воздействию стрептококкового антигена. Они обнаружили, что воздействие других антигенов после заражения SAg не вызывает иммунного ответа. В другом эксперименте Уотсон и Ли обнаружили, что Т-клетки памяти, созданные нормальной стимуляцией антигеном, были анергическими по отношению к стимуляции SAg, и что Т-клетки памяти, созданные после инфекции SAg, были анергическими по отношению к любой стимуляции антигенами. Механизм, с помощью которого это произошло, не установлен. Гены, которые регулируют экспрессию SAg, также регулируют механизмы иммунного уклонения, такие как экспрессия M-белка и бактериальной капсулы, подтверждая гипотезу о том, что производство SAg развивалось в первую очередь как механизм иммунного уклонения.
Когда структура отдельных доменов SAg сравнивалась с другими иммуноглобулин-связывающими стрептококковыми белками (такими как токсины, продуцируемые E. coli ), было обнаружено, что домены по отдельности напоминают членов этих семейств. Эта гомология предполагает, что SAg эволюционировали в результате рекомбинации двух меньших мотивов β-цепи.
Незначительные экзотоксины, стимулирующие лимфоциты (Mls), были первоначально обнаружены в стромальных клетках тимуса мышей. Эти токсины кодируются генами SAg, которые были включены в геном мыши из вируса опухоли молочной железы мыши (MMTV). Присутствие этих генов в геноме мыши позволяет мыши экспрессировать антиген в тимусе как средство отрицательного отбора лимфоцитов с вариабельной бета-областью, чувствительной к стимуляции вирусным SAg. В результате эти мыши становятся невосприимчивыми к заражению вирусом в более позднем возрасте.
Подобный эндогенный SAg-зависимый отбор еще предстоит идентифицировать в геноме человека, но были обнаружены эндогенные SAg, которые, как предполагается, играют неотъемлемую роль в вирусной инфекции. Заражение вирусом Эпштейн-Барр, например, как известно, вызывает производство прогиба в инфицированных клетках, но не ген токсина не был обнаружен в геноме вируса. Вирус манипулирует инфицированной клеткой, чтобы экспрессировать собственные гены SAg, и это помогает ей уклоняться от иммунной системы хозяина. Аналогичные результаты были получены с бешенством, цитомегаловирусом и ВИЧ.
Rasooly, R., Do, P. и Hernlem, B. (2011) Самопрезентация стафилококкового энтеротоксина A CD4 + T-клетками мыши. Открытый журнал иммунологии, 1, 8-14.
СМИ, связанные с суперантигенами, на Викискладе?