Войти
Анергия - это термин в иммунобиологии, который описывает отсутствие реакции защитных механизмов организма на инородные вещества и состоит из прямой индукции периферических лимфоцитов толерантности. Человек в состоянии анергии часто указывает на то, что иммунная система неспособна вызвать нормальный иммунный ответ против специфического антигена, обычно аутоантигена. Лимфоциты считаются анергическими, когда они не реагируют на свой специфический антиген. Анергия - это один из трех процессов, которые вызывают толерантность, модифицируя иммунную систему для предотвращения самоуничтожения (другими являются клональная делеция и иммунорегуляция ).
Этот феномен был впервые описан в B-лимфоцитах Густавом Носсалом и назван «клональной анергией». В этом случае клоны B-лимфоцитов все еще могут быть найдены живыми в кровообращении., но неэффективны в усилении иммунных ответов. Позже и описан аналогичный процесс, действующий в Т-лимфоците. Многие вирусы (ВИЧ является наиболее ярким примером), похоже, используют использование иммунной системой индукции толерантности, чтобы уклониться от иммунной системы, хотя подавление специфических антигенов осуществляется меньшим количеством патчей. hogens (в частности, Mycobacterium leprae ).
На клеточном уровне «анергия» - это неспособность иммунной клетки вызвать полный ответ против своей мишени. В иммунной системе циркулирующие клетки, называемые лимфоцитами, образуют основную армию, которая защищает организм от патогенных вирусов, бактерий и паразитов. Существует два основных типа лимфоцитов - Т-лимфоцит и В-лимфоцит. Среди миллионов лимфоцитов в организме человека только несколько действительно специфичны для какого-либо конкретного инфекционного агента. Во время заражения эти несколько клеток должны быть задействованы и позволят быстро размножиться. Этот процесс, называемый «клональной экспансией», позволяет телу быстро мобилизовать армию клонов, когда это необходимо. Такой иммунный ответ является упреждающим, и его специфичность обеспечивается уже существующими клонами лимфоцитов, которые размножаются в ответ на специфический антиген (процесс, называемый «клональный отбор »). Затем эта специфическая армия клонов борется с патогеном, пока организм не освободится от инфекции. После излечения инфекции клоны, которые больше не нужны, умирают естественным путем.
Однако небольшое количество лимфоцитов в организме способно реагировать с белками, которые обычно присутствуют в здоровом организме. Клональная экспансия этих клеток может привести к аутоиммунным заболеваниям, при которых организм атакует сам себя. Чтобы предотвратить этот процесс, лимфоциты обладают внутренним механизмом контроля качества. Этот механизм отключает способность лимфоцитов расширяться, если пусковым механизмом для расширения оказывается собственный белок организма. Анергия Т-клеток может возникнуть, когда Т-клетка не получает соответствующей костимуляции в присутствии специфического распознавания антигена. Анергия В-клеток может быть вызвана воздействием растворимого циркулирующего антигена и часто характеризуется подавлением экспрессии поверхностного IgM и частичной блокадой внутриклеточных сигнальных путей..
Стимуляция Т-клеточного рецептора (TCR) вместе с костимулирующими рецепторами Т-лимфоцита запускает сбалансированную активацию всех сигнальных путей Т-клеток (полная стимуляция Т-клеток). В этом случае, помимо других путей, кальций-зависимое плечо передачи сигналов лимфоцитов активируется TCR. Это приводит к повышению внутриклеточной концентрации Ca. В этом случае кальцийзависимая фосфатаза кальциневрин удаляет фосфаты из транскрипционного фактора NFAT, который, в свою очередь, перемещается в ядро.
Кроме того, во время полной Т-клеточной стимуляции костимулирующий рецептор CD28 активирует PI3K или другие пути, которые в конечном итоге приводят к к повышенным ядерным уровням rel, NF-κB и AP-1 (факторов транскрипции) гораздо больше, чем просто активацией TCR. AP -1, fos / jun гетеродимер, далее гетеродимеризуется с NFAT, образуя транскрипционный комплекс, который способствует транскрипции Т-клетки гены, связанные с продуктивной реакцией. Это, например, IL-2 и его рецептор.
. Напротив, передача сигналов TCR без костимулирующих рецепторов в достаточной степени активирует только кальциевое плечо передачи сигналов, ведущее только к активация NFAT. Однако без необходимой индукции AP-1 другими путями активированный NFAT не может образовывать транскрипционный комплекс с AP-1, как это происходит во время завершения Активация Т-клеток (продуктивный ответ). В этом случае NFAT гомодимеризуется (образует комплекс с самим собой), работая вместо этого как транскрипционный фактор, который вызывает анергию в лимфоцитах.
Гомодимеры NFAT непосредственно ответственны за экспрессию генов, связанных с анергией, таких как убиквитинлигаза GRAIL или протеаза каспаза 3. Более того, уровни экспрессии IL-2, но также, например, TNFα и IFNγ, типичные для продуктивного ответа, активно снижаются в анергизированной клетке. Вместо этого анергизированные клетки имеют тенденцию продуцировать противовоспалительный ИЛ-10. В Т-клетке, NFAT1, NFAT2 и NFAT4 есть 3 белка NFAT, которые, по-видимому, в некоторой степени избыточны.
Таким образом, когда антиген должным образом представлен в Т-лимфоциты с помощью антигенпрезентирующей клетки (APC), которая отображает антиген в своем комплексе MHC II и активирует Т-клетку Костимулирующие рецепторы, Т-лимфоциты подвергаются продуктивной реакции. Однако, когда Т-клетки взаимодействуют с антигеном, не представленным APC, очень вероятно, что это не тот антиген, против которого должен сдерживаться иммунный ответ, Т-клетка испытывает анергию. Также было показано, что определенные антигены, должным образом презентируемые APC, вызывают активацию Т-клеток только слабо. Эти слабые стимулы все еще в достаточной степени активируют NFAT, однако AP-1 - нет, поэтому анергетический ответ имеет место даже при костимуляции. Сильная стимуляция Т-клеток либо IL-2, либо TCR / костимулирующими рецепторами может нарушить анергию.
Anergy можно использовать в терапевтических целях. Иммунный ответ на трансплантацию трансплантированных органов и тканей можно было минимизировать без ослабления всей иммунной системы - побочный эффект иммунодепрессантов, таких как циклоспорин. Анергия также может быть использована для того, чтобы активированные лимфоциты перестали реагировать на аутоиммунные заболевания, такие как сахарный диабет, рассеянный склероз и ревматоидный артрит. Точно так же предотвращение анергии в ответ на рост опухоли может помочь в противоопухолевых ответах. Его также можно использовать для иммунотерапевтического лечения аллергии.
Доминирующая и рецессивная толерантность являются формами периферической толерантности (другая толерантность, кроме периферической, является центральный допуск ). В тех случаях, когда так называемая рецессивная толерантность связана с анергизированными лимфоцитами, как описано выше, в доминантной форме толерантности из наивных Т-лимфоцитов развиваются специализированные Т-рег клетки, которые активно подавляют иммунный ответ.>. Подобно рецессивной толерантности, беспрепятственная передача сигналов NFAT также важна для индукции T-reg. В этом случае путь NFAT активирует другой фактор транскрипции - FOXP3, который является маркером T-regs и участвует в их генетической программе.
Система «Multitest Mérieux» или «CMI Multitest» (Multitest IMC, Istituto Merieux Italia, Рим, Италия) использовалась в качестве общего теста уровня клеточного иммунитета. Это внутрикожный тест кожной реактивности (аналогичный туберкулиновым тестам ), в котором используется контроль (глицерин ) с семью антигенами. бактериального или грибкового происхождения (столбнячный анатокс, туберкулин, дифтерия, стрептококк, Candida, trichophyton и proteus ). В этом тесте реакции классифицируются в соответствии с количеством антигенов, провоцирующих ответ, и суммарной степенью кожного ответа на все семь антигенов. Здесь анергия определяется как область кожной реактивности 0–1 мм, гипоергия как реакция 2–9 мм в ответ на менее чем три антигена, нормергический как реакция 10–39 мм или на три или более антигенов, и гиперергия при реакции 40 мм и более.
Для изучения анергии можно использовать различные химические вещества, индуцирующие / ингибирующие описанные пути передачи сигналов Т-клеток. Анергия в Т-клетках может быть вызвана иономицином, ионофором, способным искусственно повышать внутриклеточную концентрацию ионов кальция.
И наоборот, Ca хелаторы, такие как EGTA, могут связывать ионы кальция, делая их неспособными вызывать анергию. Блокирование пути, ведущего к анергии, также может быть достигнуто с помощью циклоспорина A, который способен ингибировать кальциневрин - фосфатазу, ответственную за дефосфорилирование NFAT, прививая его активация.
PMA, форбол 12-миристат 13-ацетат, вместе с иономицином используется для индукции полной активации Т-клеток путем имитации сигналов, исходящих от TCR / активация костимулирующих рецепторов.
