Войти
Костимуляция - это вторичный сигнал, на который иммунные клетки полагаются для активации иммунного ответа в присутствии антиген -представляющей клетки. В случае Т-клеток требуются два стимула, чтобы полностью активировать их иммунный ответ. Во время активации лимфоцитов, костимуляция часто имеет решающее значение для развития эффективного иммунного ответа. Костимуляция требуется в дополнение к антиген-специфическому сигналу от их антигенных рецепторов.
Для Т-клеток требуется два сигналы для полной активации. Первый сигнал, который является антигеном -специфичным, предоставляется через Т-клеточный рецептор (TCR), который взаимодействует с молекулами пептида- MHC на мембране антигенпрезентирующие клетки (APC). Второй сигнал, костимуляторный сигнал, является антиген-неспецифическим и обеспечивается взаимодействием между костимулирующими молекулами, экспрессируемыми на мембране APC и Т-клетки.
Одной из наиболее охарактеризованных костимулирующих молекул, экспрессируемых Т-клетками, является CD28, которая взаимодействует с CD80 (B7.1) и CD86 <55.>(B7.2) на мембране APC. Другим костимулирующим рецептором, экспрессируемым Т-клетками, является ICOS ( Inducible Cos тимулятор), который взаимодействует с ICOS-L.
Костимуляция Т-клеток необходима для пролиферации, дифференцировки и выживания Т-клеток. Активация Т-клеток без костимуляции может привести к Т-клеточной анергии, делеции Т-клеток или развитию иммунной толерантности.
Последний случай индуцирует распознавание антиген-специфическими клетками Tdiv class="ht" или клетками Tfh, что приводит к активации В-клетки посредством связывания TCR с комплексом MHC-антиген. За этим следует синтез и презентация CD40L (CD154) на клетке Tdiv class="ht", которая связывается с CD40 на B-клетке, таким образом, Tdiv class="ht"-клетка может совместно стимулировать B-клетку. Без этой костимуляции В-клетки не могут пролиферировать дальше.
Костимуляция В-клеток альтернативно обеспечивается рецепторами комплемента. Микробы могут активировать систему комплемента напрямую, и компонент комплемента C3b может связываться с микробами. После того, как C3b расщепляется на фрагмент iC3b (неактивное производное C3b), затем расщепляется на C3dg и, наконец, на C3d, который продолжает связываться с микробной поверхностью, B-клетки экспрессируют рецептор комплемента CR2 (CD21) для связывания в iC3b, C3dg или C3d. Это дополнительное связывание делает В-клетки в 100–10 000 раз более чувствительными к антигену. CR2 на зрелых В-клетках образует комплекс с CD19 и CD81. Этот комплекс называется комплексом B-клетки корецептор для такого повышения чувствительности к антигену.
Abatacept (Orencia) - модулятор костимуляции Т-клеток, одобренный для лечение ревматоидного артрита. Считается, что цитокины, секретируемые активированными Т-клетками, как инициируют, так и распространяют иммунологически управляемое воспаление, связанное с ревматоидным артритом. Orencia, растворимый слитый белок, работает путем изменения костимулирующего сигнала, необходимого для полной активации Т-клеток. Белатасепт - еще одна новая молекула, которая проходит испытания в качестве лекарства против отторжения для использования при трансплантации почек.
Новый костимулирующий суперагонистический препарат, TGN1412, был предметом клинических испытаний в возрасте <28 лет.>Госпиталь Нортвик-Парк, Лондон. Испытание вызвало споры, так как шесть добровольцев серьезно заболели в течение нескольких минут после введения препарата.
По сути, костимуляторные молекулы действуют как «мигающие красные огни», которые взаимодействуют с Т-клеткой, сообщая, что материал, представленный материалом дендритных клеток, указывает на опасность. Дендритные клетки, демонстрирующие костимулирующие молекулы, одновременно представляя антиген, способны активировать Т-клетки. Напротив, Т-клетки, которые распознают антиген, представленный дендритной клеткой, не демонстрирующей костимулирующих молекул, обычно приводят к апоптозу или могут перестать реагировать на будущие встречи с антигеном.
