Транспортер серотонина

переносчик серотонина (SERT или 5-HTT ), также известный как натрийзависимый переносчик серотонина и семейство переносчиков растворенных веществ. 6 член 4 представляет собой белок, который у человека кодируется геном SLC6A4. SERT представляет собой тип транспортера моноаминов белка, который транспортирует серотонин из синаптической щели обратно в пресинаптический нейрон.

Этот транспорт серотонина белком SERT прекращает действие серотонина и рециклирует его натрий-зависимым образом. Этот белок является мишенью для многих антидепрессантов из классов SSRI и трициклических антидепрессантов. Он является членом семейства натрий-нейромедиаторный симпортер. Было показано, что полиморфизм длины повтора в промоторе этого гена влияет на скорость поглощения серотонина и может играть роль в синдроме внезапной детской смерти, агрессивном поведении у пациентов с болезнью Альцгеймера, посттравматическом стрессовое расстройство и предрасположенность к депрессии у людей, переживших эмоциональную травму.

• 1 Механизм действия
• 2 Функция
• 3 Фармакология
  • 3.1 Лиганды
• 4 Генетика
  • 4.1 Вариация длины 5-HTTLPR
  • 4,2 rs25532
  • 4,3 I425V
  • 4,4 VNTR в STin2
• 5 Нейровизуализация
• 6 Нейровизуализация и генетика
• 7 Ссылки

Переносчики обратного захвата серотонина зависят как от концентрации иона калия в цитоплазме, так и от концентрации ионов натрия и хлорида во внеклеточной жидкости. Для правильного функционирования транспортеру серотонина требуется мембранный потенциал, создаваемый натрий-калиевой аденозинтрифосфатазой.

Транспортер серотонина сначала связывает ион натрия, а затем серотонин, а затем ион хлорида, таким образом, благодаря мембранному потенциалу он может перевернуться внутри клетки, освобождая все элементы, ранее связанные. Сразу после высвобождения серотонина в цитоплазму ион калия связывается с переносчиком, который теперь может вернуться в свое активное состояние.

Переносчик серотонина удаляет серотонин из синаптическая щель обратно в синаптические бутоны. Таким образом, он прекращает действие серотонина и одновременно делает возможным его повторное использование пресинаптическим нейроном.

. Нейроны взаимодействуют с помощью химических посредников, таких как серотонин, между клетками. Белок-транспортер , рециркулируя серотонин, регулирует его концентрацию в промежутке, или синапсе, и, таким образом, его влияние на рецепторы принимающего нейрона.

Медицинские исследования показали, что изменения в метаболизме переносчика серотонина, по-видимому, связаны со многими различными явлениями, включая алкоголизм, клиническую депрессию, обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), романтика любовь, гипертония и генерализованная социальная фобия.

Переносчик серотонина также присутствует в тромбоцитах ; там серотонин действует как сосудосуживающее вещество. Он также служит сигнальной молекулой, вызывающей агрегацию тромбоцитов.

• 

  Серотонин

В 1995 и 1996 годах европейские ученые идентифицировали полиморфизм 5-HTTLPR, переносчика серотонина в гене SLC6A4. В декабре 1996 г. группа исследователей под руководством Д.А. Кольер из Института психиатрии, психологии и нейробиологии опубликовал в «Молекулярной психиатрии» свои выводы о том, что «5-HTTLPR -зависимая вариация функциональной экспрессии 5-HTT является потенциальной генетической предрасположенностью. фактор аффективных расстройств. "

SERT 12 раз охватывает плазматическую мембрану. Он принадлежит к семейству моноаминовых транспортеров NE, DA, SERT. Транспортеры - важные сайты для агентов, которые лечат психические расстройства. Лекарства, снижающие связывание серотонина с переносчиками (ингибиторы обратного захвата серотонина, или SRI), используются для лечения психических расстройств. селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI) флуоксетин и трициклический антидепрессант (TCA) кломипрамин являются примерами ингибиторов обратного захвата серотонина. (НИИ).

После выяснения структур гомологичного бактериального переносчика LeuT, сокристаллизовавшегося с трициклическими антидепрессантами в вестибюле, ведущей из внеклеточного пространства к центральному сайту субстрата, было сделано заключение, что это связывание сайт также представляет сайт связывания, релевантный для связывания антидепрессанта в SERT. Однако исследования SERT показали, что трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина связываются с центральным сайтом связывания, перекрывающим сайт связывания субстрата. Переносчик дофамина дрозофилы, фармакология которого аналогична SERT, был кристаллизован с трициклическими антидепрессантами и подтвердил ранее сделанный вывод о том, что сайт связывания субстрата также является сайтом связывания антидепрессанта.

Лиганды

• DASB
• соединение 4b: Ki = 17 пМ; 710-кратная и 11100-кратная селективность по DAT и NET
• соединению (+) - 12a: Ki = 180 пМ при hSERT;>1000-кратная селективность по hDAT, hNET, 5-HT 1A и 5-HT 6.Изостеры
• 3-цис- (3-аминоциклопентил) индол 8a: Ki = 220 пМ
• аллостерический модулятор: 3'-Метокси-8-метил-спиро {8-азабицикло [3.2.1] октан-3,5 '(4'H) -изоксазол} (соединение 7a)
• аллостерический модулятор: п-Трифторметил- меткатинон

Ген , который кодирует переносчик серотонина, называется семейством переносчиков растворенных веществ 6 (переносчик нейромедиаторов, серотонин), член 4 (SLC6A4, см. семейство переносчиков растворенных веществ ). У человека ген находится на хромосоме 17 в местоположении 17q11.1 – q12.

Мутации, связанные с геном, могут привести к изменениям в функции транспортера серотонина, и эксперименты с мышами выявили более 50 различных фенотипических изменений в результате генетической изменчивости. Эти фенотипические изменения могут, например, быть усилены тревогой и дисфункцией кишечника. Некоторые из генетических вариаций человека, связанных с этим геном:

• Вариация длины полиморфной области, связанной с геном-переносчиком серотонина (5-HTTLPR )
• rs25531 - однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в 5-HTTLPR
• - другой SNP в 5-HTTLPR
• STin2 - переменное количество тандемных повторов (VNTR) в функциональный интрон 2
• G56A на втором экзоне
• I425V на девятом экзоне

Изменение длины в 5-HTTLPR

Согласно статье 1996 года в The Journal of Neurochemistry, область промотора гена SLC6A4 содержит полиморфизм с «короткими» и «длинными» повторами в области: 5-HTT-связанная полиморфная область (5-HTTLPR или SERTPR). Короткий вариант имеет 14 повторов последовательности, в то время как длинный вариант имеет 16 повторов. Во второй статье 1996 года говорилось, что короткий вариант приводит к меньшей транскрипции для SLC6A4, и было обнаружено, что что это может частично объяснить связанные с тревогой личные черты характера. Этот полиморфизм широко исследовался в более чем 300 научных исследованиях (по состоянию на 2006 г.). Полиморфизм 5-HTTLPR может быть дополнительно подразделен: одно исследование, опубликованное в 2000 году, обнаружило 14 аллельных вариантов (14-A, 14-B, 14-C, 14-D, 15, 16-A, 16- B, 16-C, 16-D, 16-E, 16-F, 19, 20 и 22) в группе из примерно 200 японцев и европеоидов.

Помимо изменения экспрессии белка SERT и концентрации внеклеточного серотонина в головном мозге, изменение 5-HTTLPR связано с изменениями в структуре мозга. Одно исследование 2005 года обнаружило меньше серого вещества в перигенуальной передней поясной извилине и миндалины у носителей коротких аллелей полиморфизма 5-HTTLPR по сравнению с субъекты с длинным / длинным генотипом.

Напротив, метаанализ 2008 года не обнаружил значимой общей связи между полиморфизмом 5-HTTLPR и аутизмом. Гипотетическое взаимодействие гена и окружающей среды между коротким / коротким аллелем 5-HTTLPR и жизненным стрессом как предиктором большой депрессии постигла та же участь: после влиятельного первоначального отчета в 2003 году В 2008 г. были получены смешанные результаты, а метаанализ 2009 г. дал отрицательный результат. См. 5-HTTLPR для получения дополнительной информации.

rs25532

rs25532 - это SNP (C>T), близкий к сайту 5-HTTLPR. Он был исследован в связи с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР).

I425V

I425V - редкая мутация в девятом экзоне. В 2003 году исследователи из Японии и США сообщили, что они обнаружили эту генетическую вариацию в неродственных семьях с ОКР и обнаружили, что она приводит к нарушению функции и регуляции транспортера. Второй вариант того же гена у некоторых пациентов с этой мутацией предполагает генетический «двойной удар», приводящий к более сильным биохимическим эффектам и более серьезным симптомам.

VNTR в STin2

Другой некодирующий полиморфизм a VNTR во втором интроне (). В исследовании 2005 года было обнаружено три аллеля : 9, 10 и 12 повторов. метаанализ обнаружил, что аллель с 12 повторами полиморфизма STin2 VNTR имел незначительную (с отношением шансов 1,24), но статистически значимую связь с шизофренией. Мета-анализ 2008 года не обнаружил значимой общей связи между полиморфизмом STin2 VNTR и аутизмом. Кроме того, метаанализ 2003 г. аффективных расстройств, большого депрессивного расстройства и биполярного расстройства обнаружил незначительную связь с полиморфизмом интрона 2 VNTR, но результаты метаанализа зависели от большого эффекта от одного отдельного исследования.

Полиморфизм также был связан с личностными чертами с российским исследованием 2008 года, в котором были обнаружены люди с аллелем STin2.10. с более низкими показателями невротизма при измерении с помощью.

Распределение переносчика серотонина в головном мозге может быть отображено с помощью позитронно-эмиссионная томография с использованием радиолигандов и ДАПП; о первых таких исследованиях человеческого мозга сообщалось в 2000 году. DASB и DAPP - не единственные радиолиганды для переносчика серотонина. Существует множество других, наиболее популярным из которых, вероятно, является радиолиганд β-CIT с изотопом йода-123 , который используется для сканирования мозга с помощью однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) согласно статье 1993 года в Journal of Neural Transmission. Радиолиганды использовались в 2006 году для изучения того, связаны ли такие переменные, как возраст, пол или генотип с дифференциальным связыванием переносчика серотонина. Было обнаружено, что здоровые субъекты с высоким баллом невротизм - черта личности в Пересмотренном перечне личности NEO - имели больше связывания переносчика серотонина в таламус в 2007 году.

Исследования переносчика серотонина объединили методы нейровизуализации и генетики, например, в результате морфометрии на основе вокселей обнаружено меньше серого вещества в перигенуальной передней поясной извилине и миндалины у носителей короткого аллеля полиморфизма 5-HTTLPR по сравнению с субъектами с длинным / long генотип.

Викискладе есть носители, относящиеся к переносчикам серотонина.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте