Войти
Общий вид нервно-мышечного соединения:. 1. Эксон. 2. Концевая пластина двигателя. 3. Мышечные волокна. 4. Миофибриллы 
Подробное изображение нервно-мышечного соединения:. 1. Пресинаптический терминал. 2. Сарколемма. 3. Синаптический пузырек. 4. Никотиновый ацетилхолиновый рецептор. 5. Митохондрии Нервно-мышечные препараты блокируют нервно-мышечную передачу в нервно-мышечном соединении, вызывая паралич пораженных скелетных мышц. Это достигается за счет их действия на постсинаптические рецепторы ацетилхолина (Nm).
В клинической практике нервно-мышечная блокада используется в дополнение к анестезии, чтобы вызвать паралич, во-первых, чтобы парализовать голосовые связки и позволить интубацию трахеи, а во-вторых, оптимизировать операционное поле, подавляя спонтанную вентиляцию и вызывая расслабление скелетных мышц. Поскольку соответствующая доза нервно-мышечного блокатора может парализовать мышцы, необходимые для дыхания (например, диафрагму), искусственная вентиляция легких должна быть доступна для поддержания адекватного дыхания.
Пациенты по-прежнему осознают боль даже после полной блокады проводимости ; следовательно, общие анестетики и / или анальгетики также должны быть назначены для предотвращения осведомленности об анестезии.
Нервно-мышечные блокаторы часто подразделяются на два широких класса:
Их также принято классифицировать на основе их химической структуры.
Суксаметоний был синтезирован путем соединения двух молекул ацетилхолина и имеет такое же количество тяжелых атомов между метониевые головки как декаметоний. Так же, как ацетилхолин, сукцинилхолин, декаметоний и другие полиметиленовые цепи соответствующей длины и с двумя метониевыми головками, имеют маленькие триметил ониевые головки и гибкие звенья. Все они демонстрируют блок деполяризации.
Панкуроний, векуроний, рокуроний, рапакуроний, дакуроний, дуадор, дипирандиум, пипекуроний, хандоний (HS-310) и другие HS-соединения являются аминостероидными агентами. Они имеют общую структурную основу стероид, которая обеспечивает жесткое и громоздкое тело. Большинство агентов этой категории также можно отнести к недеполяризующим.
Соединения на основе фрагмента тетрагидроизохинолина, такие как атракурий, мивакуриум и доксакуриум, попадают в эту категорию. категория. У них есть длинная и гибкая цепь между головками ония, за исключением двойной связи мивакуриума. D-тубокурарин и диметилтубокурарин также относятся к этой категории. Большинство агентов этой категории можно отнести к недеполяризующим.
Галламин представляет собой трисчетвертичный эфир с тремя этониевыми головками, присоединенными к фенильному кольцу через эфирную связь. Для их миорелаксирующего действия использовались многие другие структуры, такие как алкуроний (аллоферин), фазадиний (AH8165) и.
В последние годы большое количество исследований было посвящено новым типам миорелаксантов четвертичного аммония. Это соединения асимметричного диэфира и соединения бис-бензилтропиния, которые представляют собой соли бистропиния различных дикислот. Эти классы были разработаны для создания миорелаксантов, которые действуют быстрее и короче. Как асимметричная структура диэфирных изохинолиниевых соединений, так и ацилоксилированные бензильные группы на бисбензилтропиниях дестабилизируют их и могут привести к спонтанному распаду и, следовательно, к более короткой продолжительности действия.
Эти препараты попадают в категорию две группы:
A нервно-мышечный недеполяризующий агент представляет собой форму нервно-мышечного блокатора, которая не деполяризирует моторная концевая пластина.
К этому классу относятся миорелаксанты четвертичного аммония. Миорелаксанты четвертичного аммония - это соли четвертичного аммония, используемые в качестве лекарств для расслабления мышц, чаще всего при анестезии. Это необходимо для предотвращения самопроизвольного движения мышц во время хирургических операций. Миорелаксанты ингибируют передачу нейрона в мышцу, блокируя никотиновый ацетилхолиновый рецептор. Что у них общего, и что необходимо для их действия, так это структурное присутствие четвертичных аммониевых групп, обычно двух. Некоторые из них встречаются в природе, а другие представляют собой синтезированные молекулы.
Ментальная карта с кратким описанием нервно-мышечного недеполяризующего агента Ниже приведены некоторые более распространенные агенты, которые действуют как конкурентные антагонисты против ацетилхолина на участке постсинаптических рецепторов ацетилхолина.
Тубокурарин, обнаруженный в curare южноамериканского растения Pareira, Chondrodendron tomentosum, является прототипным недеполяризующим нервно-мышечным блокатором. Он имеет медленное начало (>5 минут) и длительную продолжительность действия (30 минут). Побочные эффекты включают гипотензию, которая частично объясняется его эффектом увеличения высвобождения гистамина, сосудорасширяющим средством, а также его эффектом блокирования вегетативной нервной системы. ганглии. Он выводится с мочой.
. Этому препарату необходимо блокировать около 70–80% рецепторов ACh для нарушения нервно-мышечной проводимости и, следовательно, для эффективной блокады. На этом этапе потенциалы концевой пластинки (EPP) все еще могут быть обнаружены, но они слишком малы для достижения порогового потенциала, необходимого для активации сокращения мышечных волокон.
| Агент | Время до начала действия . (секунды) | Продолжительность. (минуты) | Сторона эффекты | Клиническое использование | Хранение |
|---|---|---|---|---|---|
| Rapacuronium (Raplon) | |||||
| Mivacurium (Mivacron) | 90 | 12 –18 |
| Больше не производится из-за маркетинговых, производственных и финансовых проблем | в холодильнике |
| Атракуриум (Tracrium) | 90 | 30 минут или меньше |
| широко | охлаждали |
| доксакуриум (Нуромакс) | длительно |
| |||
| Cisatracurium (Nimbex) | 90 | 60–80 | не вызывает высвобождения гистамина | в холодильнике | |
| Векуроний (Норкурон) | 60 | 30–40 | Немногое, может вызывать длительный паралич и способствовать мускариновой блокаде | широко | неохлажденный |
| рокуроний (земурон) | 75 | 45–70 | может способствовать развитию мускаринового блока | неохлажденный | |
| Панкуроний (Павулон) | 90 | 180 или более |
(без гипотонии) | широко | неохлажденный |
| тубокурарин (джексин) | 300 или более | 60–120 |
| редко | |
| галламин (флакседил) | 300 или более | 60–120 | |||
| Pipecuronium | 90 | 180 или более |
(без гипота nsion) | неохлажденный |
A деполяризующий нервно-мышечный блокатор представляет собой форму нервно-мышечного блокатора, который деполяризует моторную концевую пластинку.
Пример представляет собой сукцинилхолин.
интеллектуальную карту, показывающую краткое изложение нервно-мышечного деполяризующего агента Деполяризующие блокирующие агенты действуют путем деполяризации плазматической мембраны мышечного волокна, подобно ацетилхолину. Однако эти агенты более устойчивы к деградации под действием ацетилхолинэстеразы, фермента, ответственного за разложение ацетилхолина, и, таким образом, могут более стойко деполяризовать мышечные волокна. Он отличается от ацетилхолина, который быстро разлагается и лишь временно деполяризует мышцы.
Блок деполяризации состоит из двух фаз. Во время фазы I (фаза деполяризации) они вызывают мышечные фасцикуляции (мышечные подергивания), в то время как они деполяризуют мышечные волокна. В конце концов, после того, как произошла достаточная деполяризация, наступает фаза II (фаза десенсибилизации), и мышца больше не реагирует на ацетилхолин, высвобождаемый мотонейронами. На этом этапе достигнута полная нервно-мышечная блокада.
Типичным лекарственным средством, блокирующим деполяризацию, является сукцинилхолин (суксаметоний). Это единственный такой препарат, применяемый в клинических условиях. Он имеет быстрое начало (30 секунд), но очень короткую продолжительность действия (5–10 минут) из-за гидролиза различными холинэстеразами (такими как бутирилхолинэстераза в крови). Сукцинилхолин первоначально был известен как диацетилхолин, потому что структурно он состоит из двух молекул ацетилхолина, соединенных метильной группой. Декаметоний иногда, но редко, используется в клинической практике.
Основное различие заключается в отмене действия этих двух типов нервно-мышечных блокирующих препаратов.
Тетаническое угасание - это неспособность мышц поддерживать слитную тетанию при достаточно высоких частотах электростимуляции.
Это несоответствие диагностически полезно в случае интоксикации неизвестным нервно-мышечным блокирующим препаратом.
Рис..1 Простая иллюстрация того, как две молекулы ацетилхолина связываются с его рецептивными участками на никотиновом рецепторе Четвертичные миорелаксанты связываются с никотиновым рецептором ацетилхолина и ингибируют связывание или препятствуют ему. и действие ACh на рецептор. Каждый ACh-рецептор имеет два рецептивных сайта, и активация рецептора требует связывания с обоими из них. Каждый рецепторный сайт расположен в одной из двух α-субъединиц рецептора. Каждый рецептивный сайт имеет два субсайта: анионный сайт, который связывается с катионной аммониевой головкой, и сайт, который связывается с блокирующим агентом, отдавая водородная связь.
Недеполяризующие агенты Снижение связывания ацетилхолина приводит к уменьшению его эффекта, и передача нейрона в мышцу менее вероятна. Принято считать, что недеполяризующие агенты блокируют действие, действуя как обратимые конкурентные ингибиторы. То есть они связываются с рецептором как антагонисты, и это оставляет меньше рецепторов, доступных для связывания ацетилхолина.
Деполяризующие агенты Деполяризующие агенты производят свой блок путем связывания и активируя рецептор ACh, вызывая сначала сокращение мышц, а затем паралич. Они связываются с рецептором и вызывают деполяризацию, открывая каналы, как это делает ацетилхолин. Это вызывает повторяющееся возбуждение, которое длится дольше, чем нормальное возбуждение ацетилхолином, и, скорее всего, объясняется резистентностью деполяризующих агентов к ферменту ацетилхолинэстеразе. Постоянная деполяризация и запуск рецепторов сохраняет замыкательную пластинку устойчивой к активации ацетилхолином. Следовательно, нормальная передача нейрона в мышцу не может вызвать сокращение мышцы, потому что замыкательная пластинка деполяризована и, таким образом, мышца парализована.
Связывание с никотиновым рецептором Более коротким молекулам, таким как ацетилхолин, нужны две молекулы, чтобы активируйте рецептор, по одному на каждом рецептивном участке. Конгенеры декаметония, которые предпочитают прямолинейные конформации (их самое низкое энергетическое состояние), обычно охватывают два рецептивных сайта одной молекулой (связывание между сайтами). Более длинные сородичи должны сгибаться при установке рецептивных участков.
Большая энергия, необходимая молекуле для сгибания и подгонки, обычно приводит к более низкой активности.
Конформационное исследование нервно-мышечных блокирующих препаратов относительно новый и развивающийся. Традиционные исследования SAR не определяют факторы окружающей среды на молекулы. Компьютерный конформационный поиск предполагает, что молекулы находятся в вакууме, что не соответствует действительности in vivo. Модели сольватации учитывают влияние растворителя на конформацию молекулы. Однако ни одна система сольватации не может имитировать эффект сложного жидкого состава тела.
Разделение миорелаксантов на жесткие и нежесткие является в лучшем случае качественным. энергия, необходимая для конформационных изменений, может дать более точную и количественную картину. Энергия, необходимая для уменьшения ониевого расстояния между головой в более длинных цепочках миорелаксантов, может количественно определять их способность сгибаться и соответствовать своим рецептивным участкам. Используя компьютеры, можно вычислить конформер состояния с наименьшей энергией и, таким образом, наиболее населенный и наилучшим образом представляющий молекулу. Это состояние называется глобальным минимумом. Глобальный минимум для некоторых простых молекул может быть обнаружен довольно легко с уверенностью. Например, для декаметония конформер прямой линии явно является самым низким энергетическим состоянием. С другой стороны, некоторые молекулы имеют много вращающихся связей, и их глобальный минимум может быть только приблизительно определен.
Рис.2 Простая иллюстрация того, как связывается декаметоний к никотиновому рецептору. Ониевые головки связываются с двумя отдельными субъединицами ионного канала. Нервно-мышечные блокирующие агенты должны помещаться в пространстве, близком к 2 нанометрам, что напоминает молекулярную длину декаметония. Некоторые молекулы конгенеров декамтехония могут связываться только с одним рецептивным участком. Гибкие молекулы имеют больше шансов приспособиться к рецептивным сайтам. Однако наиболее густонаселенная форма может быть не самой подходящей. Очень гибкие молекулы на самом деле являются слабыми нервно-мышечными ингибиторами с плоскими кривыми зависимости от дозы. С другой стороны, жесткие или жесткие молекулы, как правило, хорошо подходят друг другу или вообще не подходят. Если подходит конформация с самой низкой энергией, соединение имеет высокую эффективность, потому что существует большая концентрация молекул, близкая к конформации с самой низкой энергией. Молекулы могут быть тонкими, но при этом жесткими. Декаметонию, например, требуется относительно высокая энергия для изменения расстояния N -N.
В целом, молекулярная жесткость способствует активности, в то время как размер влияет на то, будет ли миорелаксант проявлять поляризацию или эффект деполяризации. Катионы должны иметь возможность проходить через трансмембранную трубку ионного канала для деполяризации замыкательной пластинки. Небольшие молекулы могут быть жесткими и мощными, но не могут занимать или блокировать область между рецептивными участками. С другой стороны, большие молекулы могут связываться с обоими рецептивными сайтами и препятствовать деполяризации катионов независимо от того, открыт или закрыт ионный канал внизу. Наличие липофильной поверхности, направленной в сторону синапса, усиливает этот эффект, отталкивая катионы. Важность этого эффекта варьируется между различными миорелаксантами, и отнесение деполяризации к недеполяризующим блокам является сложной проблемой. Ониевые головки обычно имеют небольшие размеры, а цепи, соединяющие головки, обычно поддерживают расстояние N-N на уровне 10 атомов N или O. Принимая во внимание расстояние, структура цепи может варьироваться (двойная связь, циклогексил, бензил и т. Д.)
сукцинилхолин имеет 10- атом расстояние между его N Атомы, как декаметоний. Тем не менее, сообщалось, что для открытия одного канала никотиновых ионов требуются две молекулы, как в случае с ацетилхолином. Конформационное объяснение этого заключается в том, что каждая часть ацетилхолина сукцинилхолина предпочитает гош (изогнутый, цис) состояние. Притяжение между атомами N и O больше, чем отталкивание ониевой головы. В этом наиболее густонаселенном состоянии расстояние N-N короче оптимального расстояния в десять атомов углерода и слишком мало, чтобы занять оба рецептивных участка. Это сходство между сукцинил- и ацетилхолином также объясняет его побочные эффекты, подобные ацетилхолину. При сравнении молекулярных длин, пахикурары диметилтубокурарина и d-тубокурарина оба очень жесткие и имеют общую длину, близкую к 1,8 нм. Панкуроний и векуроний имеют размер 1,9 нм, тогда как пипекуроний составляет 2,1 нм. Эффективность этих соединений соответствует тому же порядку, что и их длина. Точно так же лептокурары предпочитают аналогичную длину. Декаметоний, имеющий размер 2 нм, является наиболее мощным в своей категории, тогда как C11 немного длиннее. Галламин, несмотря на небольшой объем и жесткость, является наиболее эффективным в своем классе и имеет размер 1,9 нм. На основании этой информации можно сделать вывод, что оптимальная длина нервно-мышечных блокаторов, деполяризующих или нет, должна составлять от 2 до 2,1 нм.
CAR для длинноцепочечных бисчетвертичных тетрагидроизохинолинов, таких как атракурий, цисатракурий, мивакуриум и доксакуриум. трудно определить из-за их громоздких ониевых головок и большого количества вращающихся связей и групп. Эти агенты должны следовать той же рецептивной топологии, что и другие, что означает, что они не помещаются между рецептивными сайтами без изгиба. Mivacurium, например, имеет молекулярную длину 3,6 нм при растяжении., далеко от оптимума от 2 до 2,1 нм. Mivacurium, atracurium и doxacurium имеют большее расстояние N-N и молекулярную длину, чем d-тубокурарин, даже когда он изогнут. Чтобы сделать их подходящими, у них есть гибкие соединения, которые дают их луковичным головам возможность выгодно расположиться. Этот сценарий изогнутой NN, вероятно, не применим к лаудексию и, которые предпочитают прямую конформацию.
Был сделан вывод, что ацетилхолин и родственные соединения должны быть в гош (изогнутой) конфигурации при связывании с никотиновым рецептором. Исследования Бирса и Райха холинергических рецепторов в 1970 г. показали взаимосвязь, влияющую на то, является ли соединение мускариновым или никотиновым. Они показали, что расстояние от центра четвертичного атома N до ван-дер-ваальсова протяженности соответствующего атома O (или эквивалентного акцептора Н-связи) является определяющим фактором. Если расстояние составляет 0,44 нм, соединение проявляет мускариновые свойства, а если расстояние составляет 0,59 нм, преобладают никотиновые свойства.)
Логически панкуроний остается одним из немногих миорелаксантов и рационально разработан на основе данных о взаимосвязи структура-действие / эффекты. Каркас стероида был выбран из-за его подходящего размера и жесткости. Были вставлены ацетилхолиновые фрагменты для увеличения сродства к рецептору. Несмотря на множество нежелательных побочных эффектов, медленное начало действия и скорость восстановления, он имел большой успех и в то время был самым сильнодействующим нервно-мышечным препаратом. Панкуроний и некоторые другие нейромышечные блокаторы блокируют М2-рецепторы и, следовательно, влияют на блуждающий нерв, что приводит к гипотензии и тахикардии. Этот мускариновый блокирующий эффект связан с фрагментом ацетилхолина на кольце А на панкуронии. Делая атом N на кольце A третичным, кольцо теряет свою ацетилхолиновую составляющую, и полученное соединение, векуроний, имеет почти в 100 раз меньшее сродство к рецепторам мускарина при сохранении своего никотинового сродства и аналогичной продолжительности действия. Следовательно, векуроний не оказывает воздействия на сердечно-сосудистую систему. D-образное кольцо демонстрирует превосходные свойства, с большой точностью подтверждающие правило Пива и Рейха. В результате векуроний обладает наибольшей эффективностью и специфичностью среди всех моночетвертичных соединений.
Две функциональные группы вносят значительный вклад в аминостероидную нервно-мышечную блокирующую способность, это Предполагается, что они могут связывать рецептор в двух точках. Бисчетвертичное двухточечное расположение на A- и D-кольце (связывание между сайтами) или ацетилхолиновый фрагмент D-кольца (связывание в двух точках внутри сайта) наиболее вероятно будет успешным. Третья группа может иметь различные эффекты. Четвертичные и ацетильные группы в кольце A и D пипекурония предотвращают его связывание внутри сайта (связывание с двумя точками в одном сайте). Вместо этого он должен связываться как бисчетвертичный (межсайтовый). Эти структуры очень отличаются от ацетилхолина и свободного пипекурония из-за никотиновых или мускариновых побочных эффектов, связанных с ацетилхолиновой составляющей. Кроме того, они защищают молекулу от гидролиза холинэстеразами, что объясняет ее природу экскреции почками. Четыре метильных группы на четвертичных атомах азота делают его менее липофильным, чем большинство аминостероидов. Это также влияет на метаболизм пипекурония, препятствуя захвату печенью, метаболизму и желчному экскреции. Длина молекулы (2,1 нм, близка к идеальной) и ее жесткость делают пипекуроний наиболее мощным и чистым однообъемным бисчетвертичным веществом. Несмотря на то, что расстояние NN (1,6 нм) далеко от того, что считается идеальным, его луковые головки хорошо видны, а четвертичные группы помогают соединить луковые головки с анионными центрами рецепторов без проблем с хиральностью.
Добавление более двух головок лука, как правило, не увеличивает потенцию. Хотя третья головка ония в галламине, по-видимому, помогает расположить две внешние головки около оптимальной молекулярной длины, она может оказывать неблагоприятное влияние, и галламин оказывается слабым миорелаксантом, как и все поличетвертичные соединения. Если рассматривать ацетилхолин как кватернизирующую группу, большую, чем метил, и ацильную группу, большую, чем ацетил, то эффективность молекулы снижается. Заряженные атомы азота N и карбонил O удалены от структур, с которыми они связываются на рецептивных участках, и, таким образом, снижают эффективность. Карбонил O в векуронии, например, выталкивается наружу, чтобы присоединиться к донору Н-связи рецептивного сайта. Это также помогает объяснить, почему галламин, рокуроний и рапакуроний обладают относительно низкой активностью. В общем, кватернизация метила оптимальна для эффективности, но, вопреки этому правилу, триметильные производные галламина обладают более низкой активностью, чем галламин. Причина этого в том, что галламин имеет неоптимальное расстояние N-N. Замена этильных групп метильными группами также сделает молекулярную длину короче оптимальной. Метоксилирование тетрагидроизохинолиниевых агентов, по-видимому, улучшает их эффективность. Как метоксилирование улучшает потенцию, пока неясно. Высвобождение гистамина является обычным признаком бензилизохинолиниевых миорелаксантов. Эта проблема обычно уменьшается с увеличением потенции и меньшими дозами. Необходимость в больших дозах увеличивает степень этого побочного эффекта. Конформационные или структурные объяснения высвобождения гистамина не ясны.
Метаболизм и выведение по Гофману
Рис.3 Простая иллюстрация того, как векуроний связывается с никотиновым рецептором. Его D-кольцо связывается с рецептором в двух точках, а липофильная сторона молекулы отталкивает катионы от прохождения через ионный канал Деацетилирование векурония в положении 3 приводит к очень активному метаболиту.. В случае рапакурония 3- деацилированный метаболит даже более эффективен, чем рапакуроний. До тех пор, пока фрагмент D-кольца ацетилхолин не изменяется, они сохраняют свой расслабляющий мышцы эффект. Моно-четвертичные аминостероиды, полученные с деацилированием в положении 17, с другой стороны, обычно являются слабыми миорелаксантами. При разработке атракурия основная идея заключалась в использовании устранения Хофмана миорелаксанта in vivo. При работе с молекулами бисбензилизохинолиниевого типа, вставка в молекулу надлежащих свойств, таких как соответствующая электроноакцепторная группа, затем элиминация Хофмана должна происходить в условиях in vivo. Атракурий, образующаяся в результате молекула, спонтанно распадается в организме до неактивных соединений и особенно полезен для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.. Цис-атракурий очень похож на атракурий, за исключением того, что он более эффективен и имеет более слабую тенденцию вызывать высвобождение гистамина.
Отношение структуры к времени начала действия
Эффект структуры о начале действия не очень хорошо известно, за исключением того, что время начала, по-видимому, обратно пропорционально потенции. В общем, моночетвертичные аминостероиды действуют быстрее, чем бисчетвертичные соединения, что означает, что они также обладают меньшей эффективностью. Возможное объяснение этого эффекта заключается в том, что доставка лекарства и связывание с рецептором имеют разные временные рамки. Более слабые миорелаксанты вводятся в больших дозах, поэтому больше молекул в центральном отсеке должно диффундировать в отсек эффекта, который является пространством внутри рта рецептора тела. После доставки в отсек эффекта все молекулы действуют быстро. С терапевтической точки зрения эта взаимосвязь очень неудобна, поскольку низкая активность, часто означающая низкую специфичность, может снизить запас прочности, что увеличивает вероятность побочных эффектов. Кроме того, хотя низкая активность обычно ускоряет начало действия, она не гарантирует быстрое начало действия. Галламин, например, слаб и медлителен. Когда необходимо быстрое начало действия, обычно предпочтительны сукцинилхолин или рокуроний.
Выведение
миорелаксанты могут иметь самые разные метаболические пути и Важно, чтобы лекарство не накапливалось, если определенные пути выведения не активны, например, при почечной недостаточности.
Поскольку эти препараты могут вызывать паралич диафрагмы , для обеспечения дыхания необходимо иметь под рукой механическую вентиляцию легких.
Кроме того, эти препараты могут проявлять сердечно-сосудистые эффекты, поскольку они не полностью селективны в отношении никотинового рецептора и, следовательно, могут оказывать влияние на мускариновые рецепторы. Если никотиновые рецепторы вегетативных ганглиев или мозгового вещества надпочечников заблокированы, эти препараты могут вызывать вегетативные симптомы. Также нервно-мышечные блокаторы могут способствовать высвобождению гистамина, что вызывает гипотензию, приливы крови и тахикардию.
сукцинилхолин может также вызвать злокачественную гипертермию в редких случаях у восприимчивых пациентов.
При деполяризации мускулатуры суксаметоний может вызвать временное высвобождение большого количества калия из мышечных волокон. Это подвергает пациента риску возникновения опасных для жизни осложнений, таких как гиперкалиемия и сердечная аритмия.
Некоторые препараты, такие как аминогликозидные антибиотики и полимиксин а некоторые фторхинолоны также обладают нервно-мышечным блокирующим действием в качестве побочного эффекта.
Методы оценки степени нервно-мышечного блока включают оценку мышечной реакции на стимулы от поверхностные электроды, такие как в тесте последовательность из четырех, где четыре таких стимула подаются в быстрой последовательности. При отсутствии нервно-мышечной блокады результирующие мышечные сокращения имеют одинаковую силу, но постепенно уменьшаются в случае нервно-мышечной блокады. Рекомендуется во время непрерывной инфузии нейромышечных блокаторов в интенсивной терапии.
Эффект недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов может быть отменен с помощью ингибиторов ацетилхолинэстеразы, неостигмин и эдрофоний, как обычно используемые примеры. Из них эдрофониум начинает действовать быстрее, чем неостигмин, но ненадежен при использовании для противодействия глубокому нервно-мышечному блоку. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы увеличивают количество ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, поэтому предварительным условием для их действия является неполный нервно-мышечный блок, потому что в случае блокирования каждого рецептора ацетилхолина не имеет значения, сколько ацетилхолина присутствует.
Сугаммадекс - это новый препарат для снятия нервно-мышечной блокады с помощью рокурония и векурония при общей анестезии. Это первый селективный релаксант-связывающий агент (SRBA).
Curare - неочищенный экстракт из некоторых южноамериканских растений этого рода Стрихнос и первоначально привезенный в Европу такими исследователями, как Уолтер Рэли. В 19 веке он был известен как парализующий эффект, отчасти благодаря исследованиям. таких ученых, как Клод Бернар. D-тубокурарин моно-четвертичный алкалоид был выделен из Chondrodendron tomentosum в 1942 году, и это было показано быть основным компонентом кураре, ответственным за парализующий эффект. В то время было известно, что кураре и, следовательно, d-тубокурарин действуют на нервно-мышечное соединение. Выделение тубокурарина и его маркетинг в качестве лекарственного средства интокострин привело к дополнительным исследованиям в области нервно-мышечных блокирующих препаратов. Ученые выяснили, что эффективность тубокурарина связана с разделительным расстоянием между двумя головками четвертичного аммония.
Дальнейшие исследования привели к разработке синтезированных молекул с разными курариформные эффекты в зависимости от расстояния между группами четвертичного аммония . Одним из синтезированных бисчетвертичных соединений был декаметоний - бис-четвертичное соединение с 10- углеродом. После исследования декаметония ученые разработали суксаметоний, который представляет собой двойную молекулу ацетилхолина, соединенную на ацетил конце. Открытие и разработка суксаметония привели к Нобелевской премии по медицине в 1957 году. Суксаметоний продемонстрировал другой блокирующий эффект, так как его эффект был достигнут быстрее и усилил реакцию в мышце перед блокировкой.. Кроме того, было известно, что эффекты тубокурарина обратимы ингибиторами ацетилхолинэстеразы, тогда как блокировка декаметония и суксаметония необратима.
Другое соединение, которое было бисчетвертичным стероидом, было выделено из растения и показало курариформная активность. Это привело к созданию синтетического лекарственного средства панкуроний, бисчетвертичного стероида, а затем и других препаратов с лучшими фармакологическими свойствами. Исследования этих молекул помогли улучшить понимание физиологии нейронов и рецепторов.
