Войти
Фактор роста нервов (NGF ) - нейротрофический фактор и нейропептид, в первую очередь участвующий в регуляции роста, поддержания, пролиферации и выживания определенных целевых нейронов. Возможно, это прототип фактора роста, поскольку он был описан одним из первых. С тех пор, как он был впервые выделен нобелевскими лауреатами Ритой Леви-Монтальчини и Стэнли Коэном в 1956 году, были идентифицированы многочисленные биологические процессы, связанные с NGF, два из которых - выживание панкреатических клеток. бета-клетки и регуляция иммунной системы.
NGF изначально находится в 7S, 130- кДа комплексе из 3 белков - Alpha-NGF, Бета-NGF и гамма-NGF (соотношение 2: 1: 2) при экспрессии. Эта форма NGF также упоминается как proNGF (предшественник NGF). Гамма-субъединица этого комплекса действует как сериновая протеаза и расщепляет N-конец бета-субъединицы, тем самым активируя белок в функциональный NGF.
Термин «фактор роста нервов» обычно относится к 2,5S, 26-кДа бета-субъединице белка, единственному компоненту комплекса 7S NGF, который является биологически активным (т.е. действует как сигнальные молекулы).
Как следует из названия, NGF участвует в первую очередь в росте, а также поддержании, пролиферации и выживании нервных клеток (нейронов). Фактически, NGF имеет решающее значение для выживания и поддержания симпатических и сенсорных нейронов, поскольку они подвергаются апоптозу в его отсутствие. Однако несколько недавних исследований показывают, что NGF также участвует в путях, помимо тех, которые регулируют жизненный цикл нейронов.
NGF может управлять экспрессией таких генов, как bcl-2, связываясь с рецептором TrkA, который стимулирует пролиферацию и выживаемость целевого нейрона.
Связывание с высоким сродством между proNGF, сортилином и p75NTR может привести либо к выживанию, либо к запрограммированной гибели клеток. Результаты исследования показывают, что нейроны верхних шейных ганглиев, которые экспрессируют как p75NTR, так и TrkA, погибают при обработке proNGF, тогда как обработка этих же нейронов NGF приводит к выживанию и росту аксонов. Механизмы выживания и PCD опосредуются через связывание адапторного белка с доменом смерти цитоплазматического хвоста p75NTR. Выживание происходит, когда задействованные цитоплазматические адаптерные белки облегчают передачу сигнала через рецепторы фактора некроза опухоли, такие как TRAF6, что приводит к высвобождению активатора транскрипции ядерного фактора κB (NF-κB ). NF-κB регулирует транскрипцию ядерных генов, способствуя выживанию клеток. Альтернативно, запрограммированная гибель клеток происходит, когда и TRAF6, и фактор, взаимодействующий с рецептором нейротрофина (NRIF), задействованы для активации c-Jun N-концевой киназы (JNK); который фосфорилирует c-Jun. Активированный фактор транскрипции c-Jun регулирует ядерную транскрипцию через AP-1 для увеличения транскрипции проапоптотического гена.
Имеются данные, что поджелудочная железа бета-клетки экспрессируют рецепторы как TrkA, так и p75NTR NGF. Было показано, что вывод NGF вызывает апоптоз в бета-клетках поджелудочной железы, что означает, что NGF может играть решающую роль в поддержании и выживании бета-клеток поджелудочной железы.
NGF играет решающую роль в регуляции как врожденного, так и приобретенного иммунитета. В процессе воспаления NGF высвобождается в высоких концентрациях тучными клетками и вызывает разрастание аксонов в соседних ноцицептивных нейронах. Это приводит к усилению восприятия боли в воспаленных областях. При приобретенном иммунитете NGF продуцируется тимусом, а также CD4 + клонами Т-клеток, вызывая каскад созревания Т-клеток при инфекции.
NGF является обильно в семенной плазме. Недавние исследования показали, что он вызывает овуляцию у некоторых млекопитающих, например. «Индуцированные» овуляторы, такие как ламы. Удивительно, но исследования показали, что у этих индуцированных животных также будет овуляция, если используется сперма от запланированных или «спонтанных» овуляторов, таких как крупный рогатый скот. Его значение для человека неизвестно. Ранее он был назван фактором, вызывающим овуляцию (OIF) в сперме, прежде чем в 2012 году он был идентифицирован как бета-NGF.
Недавние исследования показали, что концентрация NGF в плазме крови значительно выше у лиц, которые были в романтических отношениях с другим человеком менее 12 месяцев [227 (14) пг / мл], чем у тех, кто либо не состоит в романтических отношениях [149 (12) пг / мл], либо были в одном из них более 12 месяцев [123 (10) пг / мл].
NGF может косвенно стимулировать экспрессию адренокортикотропного гормона (АКТГ) в гипоталамусе. гипофизарно-надпочечниковая ось (HPA) за счет увеличения секреции вазопрессина. АКТГ связывается с MC2рецептором в фасцикулярной зоне коры надпочечников и стимулирует секрецию гормона стресса кортизола. Такое быстрое повышение уровня кортизола в плазме крови может вызвать чувство эйфории, что может объяснить первоначальный «порыв» влюбленности. Исследования показывают, что АКТГ, в свою очередь, может стимулировать секрецию NGF как в коре головного мозга, так и в гипоталамусе.
NGF связывается по крайней мере с двумя классами рецепторов: киназой рецептора тропомиозина A (TrkA) и рецептором NGF с низким сродством (LNGFR / p75NTR). Оба связаны с нейродегенеративными расстройствами.
Когда NGF связывается с рецептором TrkA, он запускает гомодимеризацию рецептора, которая, в свою очередь, вызывает аутофосфорилирование сегмента тирозинкиназы. Это приводит к активации сигнальных путей PI 3-киназы, ras и PLC. В качестве альтернативы рецептор p75NTR может образовывать гетеродимер с TrkA, который имеет более высокое сродство и специфичность к NGF.
Исследования показывают, что NGF циркулирует по всему телу через плазму крови и важен для общего поддержания гомеостаза.
Связывающее взаимодействие между NGF и TrkA рецептор облегчает димеризацию рецептора и фосфорилирование тирозинового остатка цитоплазматического хвоста соседними рецепторами Trk. Сайты фосфорилирования рецептора Trk действуют как сайты стыковки адапторного белка Shc, которые подвергаются фосфорилированию рецептором TrkA. После того как цитоплазматический адаптерный белок (Shc) фосфорилируется цитоплазматическим хвостом рецептора, выживание клеток инициируется несколькими внутриклеточными путями.
Один из основных путей приводит к активации серин / треонинкиназы, Akt. Этот путь начинается с набора рецепторным комплексом Trk второго адапторного белка, который называется белок-2, связанный с рецептором фактора роста (Grb2 ), вместе с док-белком, называемым Grb2-связанным Binder-1 (GAB1 ). Затем активируется фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K ), что приводит к активации киназы Akt. Результаты исследования показали, что блокирование активности PI3K или Akt приводит к гибели симпатических нейронов в культуре, независимо от присутствия NGF. Однако, если любая киназа является конститутивно активной, нейроны выживают даже без NGF.
Второй путь, способствующий выживанию клеток, происходит через активацию митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK ) киназы. В этом пути рекрутирование фактора обмена гуаниновых нуклеотидов адаптером и стыковочными белками приводит к активации ассоциированного с мембраной G-белка, известного как Ras. Фактор обмена гуаниновых нуклеотидов опосредует активацию Ras посредством процесса обмена GDP-GTP. Активный белок Ras фосфорилирует несколько белков вместе с серин / треонинкиназой Raf. Raf, в свою очередь, активирует каскад MAPK для облегчения активации рибосомной s6-киназы (RSK) и регуляции транскрипции.
И Akt, и RSK, компоненты путей PI3K-Akt и MAPK соответственно, действуют на фосфорилируют фактор транскрипции, связывающий белок, связывающий элемент ответа на циклический AMP (CREB ). Фосфорилированный CREB перемещается в ядро и опосредует повышенную экспрессию антиапоптотических белков, тем самым способствуя выживанию клеток, опосредованному NGF. Однако в отсутствие NGF экспрессия проапоптотических белков увеличивается, когда активация факторов транскрипции, способствующих гибели клеток, таких как c-Jun, не подавляется вышеупомянутыми путями выживания клеток, опосредованными NGF..
Рита Леви-Монтальчини и Стэнли Коэн открыли NGF в 1950-х годах, когда преподаватели Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Однако его открытие, наряду с открытием других нейротрофинов, не было широко признано до 1986 года, когда он получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
Исследования в 1971 году определили первичная структура NGF. В конечном итоге это привело к открытию гена NGF.
NGF присутствует в семенной плазме в большом количестве. Недавние исследования показали, что он вызывает овуляцию у некоторых млекопитающих. Факторы роста нервов (NGF) были первоначально обнаружены благодаря их действию во время развития, но не известно, что NGF участвует в их функции на протяжении всей жизни животного.
Рост нервов фактор предотвращает или снижает дегенерацию нейронов в моделях на животных нейродегенеративных заболеваний, и эти обнадеживающие результаты на животных привели к нескольким клиническим испытаниям на людях. NGF способствует регенерации периферических нервов у крыс. Экспрессия NGF увеличивается при воспалительных заболеваниях, когда он подавляет воспаление. NGF, по-видимому, способствует восстановлению миелина. Следовательно, NGF может быть полезен для лечения рассеянного склероза. NGF также может быть вовлечен в различные психические расстройства, такие как деменция, депрессия, шизофрения, аутизм, Синдром Ретта, нервная анорексия и нервная булимия.
Нарушение регуляции передачи сигналов NGF также было связано с болезнью Альцгеймера. Клетки соединительной ткани, генетически сконструированные для синтеза и секреции NGF и имплантированные в базальный передний мозг пациентов, надежно выкачивали NGF, что увеличивало размер клеток и их способность прорастать новые нервные волокна. Лечение также спасло уязвимые клетки, даже если они уже проявляли фирменные признаки патологии Альцгеймера. У некоторых пациентов эти положительные эффекты продолжались почти 10 лет после лечения. Даже умершие пациенты положительно отзывались на терапию. Даже патологические клетки со скоплениями белка в теле и окружении расширяли свои волокна в направлении источника NGF, сохраняли здоровый размер и активировали сигналы, способствующие выживанию, которые повышали их устойчивость к стрессу. Двое других пациентов получили прямые инъекции модифицированных вирусов, содержащих ген NGF, непосредственно в их базальный передний мозг. Это позволило гену дольше экспрессироваться в головном мозге.
Было показано, что нейротрофины, включая NGF, влияют на многие области мозга, включая области, связанные с синдромом Ретта, биполярным расстройством и болезнь Альцгеймера. Стресс и / или тревога обычно являются провоцирующим фактором этих расстройств и влияют на уровни NGF, что приводит к нарушению когнитивных функций.
Это нарушение когнитивных функций наблюдается у пациентов с шизофренией. При лечении шизофрении уровни NGF повышаются у пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, но не у пациентов, принимающих типичные антипсихотические препараты. Пациенты, принимающие атипичные препараты, обычно сообщают об улучшении когнитивных функций по сравнению с пациентами, принимающими типичные нейролептики. Более высокие уровни NGF от атипичных антипсихотических препаратов могут лежать в основе уменьшения негативных симптомов шизофрении по сравнению с типичными антипсихотиками.
Было показано, что NGF восстанавливает способность к обучению у крыс, выздоравливающих после индуцированного алкоголизма
синдром Ретта и аутизм в раннем возрасте часто проявляет сходные признаки, такие как замедление развития и умственная отсталость. Одним из отличительных факторов является то, что в спинномозговой жидкости детей с синдромом Ретта были обнаружены низкие уровни NGF по сравнению с детьми с аутизмом, у которых уровни относительно нормальные или высокие. Фармацевтическая терапия с NGF-подобной активностью может быть эффективной при лечении синдрома Ретта, в том числе улучшение моторного и коркового функционирования, а также усиление социального общения.
Нарушение нейропластичности и изменение уровня нейротрофинов связаны с биполярным расстройством. Было обнаружено, что NGF в целом снижается у пациентов с биполярным расстройством. В частности, в маниакальном состоянии уровень NGF особенно низок. Это приводит к приподнятому или раздражительному настроению с повышенной энергией и уменьшением потребности во сне в маниакальном состоянии. Этот уменьшенный NGF может служить биологическим маркером при оценке текущего состояния пациента с биполярным расстройством. Когда пациентов с биполярным расстройством лечили литием, их концентрации NGF увеличивались в лобной коре, лимбическом переднем мозге, гиппокампе и миндалине.
У пациентов было обнаружено увеличение коркового и подкоркового NGF. при болезни Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера - нейродегенеративное заболевание, с которым также связана дисрегуляция передачи сигналов NGF, вызывающая нарушение ретроградного транспорта NGF к определенным областям мозга. Это нарушение может быть вызвано атипичным производством или использованием рецепторов в головном мозге. Было показано, что стимуляция рецепторов NGF с помощью инфузии NGF увеличивает кровоток и вербальную эпизодическую память. Эти улучшения продолжаются дольше, чем другие методы лечения болезни Альцгеймера.
Также было показано, что NGF играет роль в ряде сердечно-сосудистых заболеваний, таких как коронарный атеросклероз, ожирение, диабет 2 типа и метаболический синдром. Снижение уровней NGF и BDNF в плазме было связано с острыми коронарными синдромами и метаболическими синдромами. Известно, что NGF обладает инсулинотропными, ангиогенными и антиоксидантными свойствами. NGF подавляет потребление пищи.
Также было показано, что NGF ускоряет заживление ран. Имеются данные о том, что он может быть полезен при лечении кожных язв и язв роговицы.
При некоторых гинекологических заболеваниях считается, что повышенный простагландин E2 стимулирует выработку NGF, который способствует восприятию боли и усилению воспаления при эндометриозе.
Моноклональные антитела против NGF были использованы в клинических испытаниях для модуляции боли. Один из них - танезумаб, другой - фулранумаб.
Фактор роста нервов может способствовать увеличению продолжительности жизни и умственных способностей. Столетник Рита Леви-Монтальчини ежедневно принимала раствор в виде глазных капель и заявила, что ее мозг сейчас более активен, чем четыре десятилетия назад. В 2014 году исследователи из Медицинского университета Южной Каролины показали, что уровень NGF повышен у людей, которые выполнили один 20-минутный сеанс йоги с ом-пением и тирумулярной пранаямой, по сравнению с контрольной группой. 204>
Фактор роста нервов, как было показано, взаимодействует с TrkA и p75NTR (LNGFR).
Недавно было предложено что экспрессия NGF может стимулироваться дегидроэпиандростероном (DHEA). DHEA может также действовать как агонист как TrkA, так и p75NTR и активировать пути NGF, демонстрируя нейротрофическую активность, аналогичную таковой для NGF.
Адренокортикотрофический гормон (ACTH) также может повышать экспрессию NGF в головном мозге.
.
