Дефицит мевалонаткиназы

Дефицит мевалонаткиназы
Другие имена	Мевалоновая ацидурия и синдром гипер иммуноглобулина D (HIDS)
Пациент с дефицитом мевалонаткиназы в возрасте 21 месяца с характерными черепно-лицевыми особенностями.
Специальность	Гематология, неврология, иммунология, медицинская генетика, эндокринология

Мевалоновая кислота

Мевалонат киназа дефицит ( МКД), является аутосомно - рецессивным нарушением обмена веществ, что приводит к нарушению биосинтез из холестерина и изопреноидов. Это очень редкое генетическое заболевание.

Для него характерен повышенный уровень иммуноглобулина D в крови. Мевалонаткиназа (MVK) - это фермент, участвующий в биосинтезе холестеринов и изопреноидов, и он необходим для превращения мевалоната в мевалонат-5-фосфат в присутствии Mg ²⁺. MKD возникает из-за мутации в гене, кодирующем мевалонаткиназу, что приводит к снижению или недостаточной активности этого фермента. Из-за этого дефицита мевалоновая кислота может накапливаться в организме, причем высокие уровни обнаруживаются в моче. Тяжесть МКБ зависит от уровня этого дефицита, при этом синдром гипериммуноглобулинемии D (впервые описанный как HIDS в 1984 г.) является менее тяжелым, но более распространенным, а также мевалоновой ацидурией (MVA); более тяжелая, но более редкая форма.

• 1 Генетика
  • 1.1 Иммуноглобулин D
  • 1.2 Биохимия
• 2 Синдром гипер-IgD
  • 2.1 Признаки и симптомы
  • 2.2 Причина
  • 2.3 Патофизиология
• 3 Диагностика
• 4 Лечение
  • 4.1 Лечение HIDS
• 5 Эпидемиология
• 6 Дополнительные изображения
• 7 ссылки
• 8 Внешние ссылки

Дефицит мевалонаткиназы наследуется по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что ребенок должен унаследовать дефектную копию гена от обоих родителей, чтобы пострадать. Это пример мутации с потерей функции. Ген, кодирующий мевалонаткиназу, состоит из 10 экзонов в локусе 12q14. Было охарактеризовано около 63 патологических вариантов последовательности гена. Наиболее распространенными из них являются V377I, I268T, H20P / N и P167L, которые присутствуют у 70% больных.

Иммуноглобулин D

Иммуноглобулин D (IgD) - это белок, вырабатываемый определенным типом белых кровяных телец. Есть пять классов иммуноглобулинов : IgG, IgA, IgM, IgE и IgD. Каждый из них играет важную роль в иммунной системе. Функция IgD до сих пор неясна, хотя одним из многих его эффектов является активация иммунной системы.

Биохимия

Биосинтез изопреноидов

Существует повышенная секреция лихорадки, способствующая развитию цитокина интерлейкина 1 бета (IL-1β) в МКД, что, скорее всего, опосредовано пренилированием дефектного белка. Пренилирование относится к добавлению к белкам гидрофобных изопреноидов, таких как фарнезилпирофосфат (FPP) или геранилгеранилпирофосфат (GGPP). Когда изопреноиды, подобные этим, соединяются с целевым белком, это влияет на расположение и функцию белка в клетке. На модели моноцитарной МКД человека было обнаружено, что дефицит GGPP приводит к избыточной продукции IL-1β и дефектному пренилированию RhoA. Это вызывает повышенный уровень Rac1 и PKB, что, в свою очередь, влияет на GTPases и B7-гликопротеины. Ранее было обнаружено, что путь Rac1 / PI3K / PKB был связан с патогенезом MKD. Инактивация RhoA действует как индуктор транскрипции мРНК IL-1β независимо от активности NLRP3 или каспазы-1. Из-за дефектного RhoA в клетке образуются дефектные митохондрии (удлиненные и нестабильные). Обычно дефектные митохондрии очищаются в клетке за счет механизма аутофагии. Но при МКД нарушается клиренс дефектных митохондрий из цитозоля. В результате митохондриальная ДНК начинает накапливаться в цитозоле, связывая и активируя NLRP3, который отвечает за выработку IL-1β. Активация может быть прямой или косвенной. Он также может быть активирован реактивными формами кислорода (АФК). Известно, что моноциты и макрофаги у пораженных людей также продуцируют более высокие уровни фактора некроза опухоли альфа ( TNF-α ), интерлейкина 6 ( IL-6 ), отличного от IL-Iβ. Во время приступов лихорадки (лихорадки), C-реактивного белка ( CRP) ) также увеличивается. СРБ выделяется печенью, что вызывает воспаление.

Гипериммуноглобулинемия D с рецидивирующей лихорадкой - это синдром периодической лихорадки, первоначально описанный в 1984 году терапевтом Йосом ван дер Меером, затем в Медицинском центре Лейденского университета. В мире описано не более 300 случаев. В настоящее время он признан аллельным вариантом MKD.

Признаки и симптомы

HIDS - один из множества синдромов периодической лихорадки. Для него характерны приступы лихорадки, артралгии, поражения кожи, включая циклические язвы во рту, и диарею. Лабораторные признаки включают острофазовый ответ (повышенный СРБ и СОЭ ) и заметно повышенный IgD (и часто IgA ), хотя описаны случаи с нормальным IgD.

В основном он был описан в Нидерландах и Франции, хотя в международный регистр включен ряд случаев из других стран.

Дифференциальный диагноз включает лихорадка неизвестного происхождения, семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ) и семейная Хиберниан лихорадка (или ФНО прием связан периодический синдром / ловушки).

Причина

Практически у всех людей с синдромом имеют мутации в гене для мевалоната киназы, которая является частью редуктазы пути HMG-CoA, что является важным клеточного метаболизма. Действительно, подобные приступы лихорадки (но с нормальным уровнем IgD) были описаны у пациентов с мевалоновой ацидурией - врожденной ошибкой метаболизма, которая теперь рассматривается как тяжелая форма HIDS.

Патофизиология

Неизвестно, как мутации мевалонаткиназы вызывают приступы лихорадки, хотя предполагается, что другие продукты пути биосинтеза холестерина, цепи пренилирования ( геранилгераниол и фарнезол ) могут играть роль.

Дефицит мевалонаткиназы вызывает накопление мевалоновой кислоты в моче в результате недостаточной активности фермента мевалонаткиназы (АТФ: мевалонат-5-фосфотрансфераза; EC 2.7.1.36).

Мевалонатный путь

Расстройство было впервые описано в 1985 году.

Дефицит мевалонаткиназы, классифицируемый как врожденная ошибка метаболизма, обычно приводит к задержке развития, гипотонии, анемии, гепатоспленомегалии, различным дисморфическим особенностям, умственной отсталости, общей неспособности к развитию и ряду других признаков.

Дефицит мевалонаткиназы имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.

МКД не лечится. Но воспаление и другие эффекты можно до некоторой степени уменьшить.

• Препараты, нацеленные на ИЛ-1, могут использоваться для уменьшения эффектов расстройства. Анакинра является антагонистом рецепторов ИЛ-1. Анакинра связывает рецептор IL-1, предотвращая действие как IL-1α, так и IL-1β, и было доказано, что она снижает клиническое и биохимическое воспаление при MKD. При ежедневном использовании он может эффективно снизить частоту и тяжесть воспалительных атак. Недостатки при использовании этого препарата - возникновение болезненной реакции в месте инъекции и, поскольку в ближайшем будущем прием препарата прекращается, начинаются приступы лихорадки. (Обследован у больного 12 лет).
• Канакинумаб представляет собой моноклональное антитело длительного действия, направленное против IL-1β, которое, как было показано, эффективно снижает как частоту, так и тяжесть заболевания у пациентов, страдающих легкой и тяжелой МКБ, как в отчетах о случаях, так и в серии наблюдательных случаев. Он снижает физиологические эффекты, но биохимические параметры все еще остаются повышенными (Galeotti et al. Продемонстрировали, что он более эффективен, чем анакинра - 6 пациентов, страдающих МКД).
• Анти-TNF-терапия может быть эффективной при МКБ, но эффект в основном частичный, и у пациентов, принимающих инфликсимаб или этанерцепт, часто описывались неэффективность терапии и клиническое ухудшение. Благоприятный эффект человеческого моноклонального антитела против TNFα адалимумаба был замечен у небольшого числа пациентов с МКД.
• Большинству пациентов с МКБ помогает терапия анти-ИЛ-1. Однако также может возникнуть заболевание, устойчивое к анти-ИЛ-1. Пример. тоцилизумаб (гуманизированное моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6)). Этот препарат используется, когда пациенты не реагируют на Анакинру. (Shendi et al. Лечили тоцилизумабом молодую женщину, у которой анакинра была неэффективна). Было обнаружено, что он эффективен в снижении биохимического и клинического воспаления [30]. Stoffels et al. наблюдали снижение частоты и тяжести воспалительных приступов, хотя после нескольких месяцев лечения у одного из этих двух пациентов постоянно проявлялись легкие воспалительные симптомы в отсутствие биохимических маркеров воспаления.
• Благоприятный эффект трансплантации гемопоэтических стволовых клеток может быть использован в условиях тяжелой недостаточности мевалонаткиназы (улучшение церебральной миелинизации на МРТ после трансплантации аллогенных стволовых клеток наблюдалось у одной девочки). Однако трансплантация печени не повлияла на приступы лихорадки.

Лечение HIDS

Канакинумаб был одобрен для лечения HIDS и показал свою эффективность. Иммунодепрессанты этанерцепт и Anakinra также показали, чтобы быть эффективными. Статиновые препараты могут снижать уровень мевалоната, и в настоящее время они исследуются. В недавнем сообщении об одном случае бисфосфонаты были выделены как потенциальный терапевтический вариант.

Во всем мире менее 1 человека из 100 000 страдают HIDS, из них около 200 человек страдают MKD. Это классифицирует состояние как редкое генетическое заболевание.

• 

  Мевалоновая кислота

Классификация	D OMIM : 251170 MeSH : D054078 ЗаболеванияDB : 29843 СНОМЕД КТ : 124327008
Внешние ресурсы	Орфанет : 309025

Классификация	D OMIM : 260920 MeSH : D054078 ЗаболеванияDB : 30161 СНОМЕД КТ : 124327008

• Мевалоновая ацидурия в отделении редких заболеваний NIH