Пренилирование

редактировать

«Пренил-» функциональная группа

Пренилирование (также известное как изопренилирование или липидирование ) представляет собой добавление гидрофобных молекул к белку или химическому соединению. Обычно предполагается, что пренильные группы (3-метилбут-2-ен-1-ил) облегчают прикрепление к клеточным мембранам, подобно липидным якорям, таким как Якорь GPI, хотя прямых доказательств этого не наблюдалось. Было показано, что пренильные группы важны для связывания белок-белок посредством специализированных пренил-связывающих доменов.

Содержание

  • 1 Пренилирование белков
    • 1.1 Фарнезилтрансфераза и геранилгеранилтрансфераза I
    • 1.2 Рабгеранилгеранилтрансфераза
    • 1.3 Субстраты
    • 1.4 Ингибиторы
  • 2 Пренилирование малых молекул
  • 3 Долголетие и сердечные эффекты
  • 4 См. Также
  • 5 Ссылки
  • 6 Дополнительная литература
  • 7 Внешние ссылки

Пренилирование белка

Пренилирование белка включает перенос либо фарнезила, либо фрагмент геранилгеранил по отношению к С-концевому цистеину (ам) целевого белка. Существует три фермента, которые осуществляют пренилирование в клетке: фарнезилтрансфераза, протеаза Caax и геранилгеранилтрансфераза I.

Фарнезилирование - это тип пренилирования, посттрансляционная модификация белков, с помощью которой изопренильная группа добавляется к остаток цистеина. Это важный процесс, обеспечивающий белок-белковые взаимодействия и белок-мембранные взаимодействия.

Фарнезилтрансфераза и геранилгеранилтрансфераза I

Фарнезилтрансфераза и геранилгеранилтрансфераза I - очень похожие белки. Они состоят из двух субъединиц: α-субъединицы, общей для обоих ферментов, и β-субъединицы, идентичность последовательности которой составляет всего 25%. Эти ферменты распознают блок CaaX на С-конце целевого белка. C представляет собой пренилированный цистеин, a представляет собой любую алифатическую аминокислоту, и идентичность X определяет, какой фермент действует на белок. Фарнезилтрансфераза распознает блоки CaaX, где X = M, S, Q, A или C, тогда как геранилгеранилтрансфераза I распознает блоки CaaX с X = L или E.

Rab геранилгеранилтрансфераза

Rab геранилгеранилтрансфераза, или геранилгеранилтрансфераза II, переносит (обычно) две геранилгеранильные группы на цистеин (ы) на С-конце Rab белков. С-конец Rab белков различается по длине и последовательности и называется гипервариабельным. Таким образом, Rab-белки не имеют консенсусной последовательности, такой как CAAX-бокс, которую может распознать Rab геранилгеранилтрансфераза. Белки Rab обычно заканчиваются мотивом CC или CXC. Вместо этого, Rab-белки связываются Rab-сопровождающим белком (REP) в более консервативной области Rab-белка, а затем представляются геранилгеранилтрансферазе Rab. После пренилирования Rab-белков липидный якорь (-ы) гарантирует, что Rab больше не растворимы. REP, следовательно, играет важную роль в связывании и солюбилизации геранилгеранильных групп и доставляет белок Rab к соответствующей клеточной мембране.

Субстраты

Обе изопреноидные цепи, геранилгеранилпирофосфат (GGpp) и фарнезилпирофосфат являются продуктами пути HMG-CoA редуктазы. Продукт HMG CoA редуктазы - мевалонат. Комбинируя предшественники с 5 атомами углерода, этот путь впоследствии дает геранилпирофосфат (10 атомов углерода), фарнезилпирофосфат (15 атомов углерода) и геранилгеранилпирофосфат (20 атомов углерода). Две фарнезилпирофосфатные группы также могут быть объединены с образованием сквалена, предшественника холестерина. Это означает, что статины, которые ингибируют HMG-CoA-редуктазу, подавляют выработку как холестерина, так и изопреноидов.

Обратите внимание, что в пути HMG-CoA редуктаза / мевалонат предшественники уже содержат пирофосфатную группу, а изопреноиды продуцируются с пирофосфатной группой. Активность ферментов, способных проводить реакцию пренилирования изопреноидным спиртом, неизвестна. Однако была показана ферментативная активность изопреноидкиназ, способных превращать изопреноидные спирты в изопреноидные пирофосфаты. В соответствии с этим было показано, что фарнезол и геранилгераниол способны устранять эффекты, вызванные статинами или азотистыми бисфосфонатами, что дополнительно подтверждает, что спирты могут участвовать в пренилирование, вероятно, через фосфорилирование до соответствующего изопреноидпирофосфата.

Белки, которые подвергаются пренилированию, включают Ras, который играет центральную роль в развитии рака. Это предполагает, что ингибиторы ферментов пренилирования (например, фарнезилтрансфераза ) могут влиять на рост опухоли. В случае K- и N-Ras форм Ras, когда клетки обрабатывают <34 FTI, эти формы Ras могут подвергаться альтернативному пренилированию в форме геранилгеранилирования. Недавняя работа показала, что ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI) также ингибируют геранилгеранилтрансферазу Rab, и что успех таких ингибиторов в клинических испытаниях может быть обусловлен как воздействием на пренилирование Rab, так и пренилирование Ras.. Ингибиторы ферментов пренилтрансфераз проявляют различную специфичность в отношении пренилтрансфераз в зависимости от конкретного используемого соединения.

В дополнение к GTPases, протеинкиназа GRK1, также известная как родопсинкиназа (RK), как было показано, претерпевает фарнезилирование и карбоксильное метилирование, направленное карбоксильным концом CVLS. Последовательность CaaX-бокса белка. Было показано, что функциональные последствия этих посттрансляционных модификаций играют роль в регуляции светозависимого фосфорилирования родопсина, механизма, участвующего в световой адаптации.

Ингибиторы

FTI. также можно использовать для ингибирования фарнезилирования у паразитов, таких как trypanosoma brucei и малярия. Паразиты кажутся более уязвимыми для ингибирования фарнезилтрансферазы, чем люди. В некоторых случаях это может быть связано с отсутствием геранилгеранилтрансферазы I. Таким образом, разработка противопаразитарных препаратов может быть «совмещена» с разработкой FTI для исследований рака.

Кроме того, FTI показали некоторые перспективы в лечении мышиной модели прогерии, и в мае 2007 г. было начато клиническое испытание фазы II с использованием FTI лонафарниба для дети с прогерией.

При передаче сигнала через G-белок, пальмитоилирование α-субъединицы, пренилирование γ-субъединицы и миристоилирование участвует в связывании G-белка к внутренней поверхности плазматической мембраны, чтобы белок G мог взаимодействовать со своим рецептором.

Пренилирование малых молекул

Маленькие молекулы также могут подвергаться пренилированию, например, в случае пренилфлавоноиды. Недавно было описано пренилирование производного витамина В2 (флавинмононуклеотид).

Продолжительность жизни и сердечные эффекты

Исследование 2012 года показало, что лечение статинами увеличивает продолжительность жизни и улучшает здоровье сердца у дрозофилы за счет снижения специфического пренилирования белка.. В исследовании сделан вывод: «Эти данные являются наиболее прямым доказательством на сегодняшний день того, что снижение пренилирования белков может улучшить здоровье сердца и продолжительность жизни у любого вида многоклеточных животных, и может объяснить плейотропное (не связанное с холестерином) влияние статинов на здоровье».

В клинических испытаниях 2012 года изучается подход ингибирования пренилирования белков с некоторой степенью успеха в лечении синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда, мультисистемного расстройства, которое приводит к задержке развития и ускорению атеросклероза, ведущему к ранней смерти.

См. Также

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

На Викискладе есть материалы, связанные с Prenylation.
Последняя правка сделана 2021-06-02 04:51:03
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте