Войти
Интерферон альфа-1 / 13 представляет собой белок , который у человека кодируется геном IFNA1 ..
Лейкоцитарный интерферон продуцируется преимущественно В-лимфоцитами. Иммунный интерферон (IFN-гамма ; MIM 147570) продуцируется митогеном - или антигеном -стимулированными Т-лимфоцитами. [Поставляется OMIM ]
интерфероны (IFN) являются семейством цитокинов с сильными противовирусными, антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами. Первоначально IFN были обнаружены как молекулы, которые могут снижать способность нормального вируса инфицировать клетки, этот процесс называется вирусной «интерференцией». IFN подразделяются на два основных типа IFN, тип I и тип II, на основании их взаимодействий со специфическим рецептором клеточной поверхности. В последние годы был описан новый класс цитокинов с IFN-подобной активностью и обозначен как IFN типа III (IFN-λ1-3). У человека существует 13 различных генов IFN-альфа, обозначаемых как IFN-α1, -α2, - α4, - α5, - α6, - α7, - α8, - α10, - α13, - α14, - α16, - α17. и - α21 и по одному каждому из генов IFN-бета (IFNB), IFN-эпсилон, IFN-каппа и IFN-омега. Семейство генов IFNA человека имеет 70-80% аминокислотную последовательность гомологию и примерно 35% идентичности с IFNB. Высокая степень сходства аминокислотных последовательностей в генах IFNA предполагает наличие гена общего предка. Кажется вероятным, что кластер генов IFNA был создан в результате конверсии генов или недавних событий дупликации. Существует 12 функциональных продуктов гена IFNA человека. Все эти IFN-α белки проявляют высокую гомологию в своих первичных, вторичных и третичных структурах. IFNA и IFNB продуцируются широким спектром клеток, таких как макрофаги, фибробласты и эндотелиальные клетки, но плазмоцитоидные дендритные клетки (pDCs) считаются основными продуцентами IFNA в ответ на РНК или ДНК-вирусы или иммунные комплексы, содержащие нуклеиновые кислоты.
IFN типа I связываются с рецептором интерферона альфа (IFNAR), который состоит из двух субъединиц, IFNAR1 (α-субъединица) и IFNAR2 (β-субъединица). Две цитоплазматические тирозинкиназы обеспечивают передачу сигналов ниже по течению после связывания IFN типа I с рецептором IFNAR, киназой Януса 1 (JAK1) и тирозинкиназой 2 (TYK2). Биологические эффекты IFN опосредуются через сигнальный преобразователь киназы Janus / и активатор пути транскрипции (JAK / STAT). STAT1 и STAT2 активируются этими тирозинкиназами, а STAT1 и STAT2 опосредуют противовирусные и воспалительные эффекты IFN-α / IFN-β. STAT1 и STAT2 образуют комплекс с IFN-регуляторным фактором 9 (IRF), образуя комплекс факторов транскрипции ISGF3, который затем перемещает в ядро и связывается с IFN-стимулированным ответом . элементы (ISRE) в промоторах IFN-регулируемых генов (IRG). Кроме того, каноническая передача сигналов IFN типа I может активировать гомодимеры STAT1 , которые связываются с фактором активации гамма-интерферона (GAF), который также перемещается в ядро и активирует транскрипцию стимулированного IFN.
Вызванная вирусом экспрессия генов IFNA / IFNB в первую очередь контролируется на уровне транскрипции генов с помощью интерферона регуляторные факторы (IRF) и гены, стимулированные IFN. Вирусы и иммунные комплексы (ICs), содержащие нуклеиновые кислоты, могут получать доступ к внутриклеточным TLR (TLR3, TLR7 / 8 и TLR9 ) после связывания с рецепторами Fc и индуцируют продукцию IFN-α путем активации IRF. Передачу сигналов через TLR можно в общих чертах разделить на два пути: MyD88 и путь, зависимый от поездки. Все TLR, кроме TLR3, передают сигнал через MyD88-зависимый путь. Только TLR3 и TLR4 передают сигнал через TRIF-зависимый путь. MyD88-зависимый путь задействует несколько эффекторных молекул, таких как IRAK1 / 4 и фактор некроза опухоли, рецептор-связанный фактор 6 (TRAF6 ). Эти молекулы связаны по крайней мере с тремя основными нисходящими путями: путь NF-κB, путь с участием митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) и пути IRF, в зависимости от стимула и активация отвечающих типов клеток этих путей приводит к транскрипции различных цитокинов, включая IFN-α / β. Передача сигналов через цитозольные вирусные датчики также может активировать аналогичные пути и приводить к транскрипции IFN-α / β.
Новые данные свидетельствуют о том, что аномальная продукция IFN способствует иммунная дисфункция и опосредует воспаление тканей и повреждение органов при ряде аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (RA), идиопатические воспалительные миопатии (IIM), синдром Шегрена (SS) и рассеянный склероз (MS). Повышенная сывороточная экспрессия генов, индуцированная IFN-α и IFN-α, часто наблюдается у пациентов с СКВ, и многие клинические проявления СКВ, такие как лихорадка, усталость и лейкопения, аналогичны таковым. наблюдали у пациентов, страдающих гриппом, или в качестве побочного эффекта терапии IFN, что позволяет предположить, что IFN типа I важны в молекулярном патогенезе СКВ. В семьях с СКВ наблюдалась наследственная картина высокого уровня циркуляции ИФН типа I, что позволяет предположить, что высокий уровень ИФН является наследственным фактором риска СКВ. Кроме того, у пациентов с неаутоиммунными заболеваниями, получавших лечение IFN-α, может развиться «волчаночный» синдром, включающий антинуклеарные антитела (ANA) и анти-двухцепочечную ДНК (ds-ДНК), который обычно разрешается после Прекращение терапии IFN-α. Как отмечалось выше, IRF представляют собой белки, которые регулируют транскрипцию IFN. Генетические вариации в генах IRF были связаны с риском развития СКВ, и эти генетические вариации также были связаны с повышенной продукцией IFN-α и с образованием связанных с СКВ аутоантител. Несколько наблюдений позволяют предположить, что IFN типа I участвует в патогенезе воспалительных миопатий. Пациенты с дерматомиозитом и полимиозитом имеют повышенные уровни IFN в сыворотке, которые в некоторых исследованиях коррелируют с активностью заболевания или аутоантителами, специфичными для миозита. Кроме того, исследования предполагают наличие генетического или наследственного компонента высокого уровня интерферона I типа, наблюдаемого у пациентов с миозитом, аналогичного СКВ. Рассеянный склероз (MS) представляет собой заболевание центральной нервной системы, характеризующееся воспалением, демиелинизацией и нейродегенерацией предполагаемого аутоиммунного происхождения. Принимая во внимание, что IFN типа I, как считается, вызывают некоторые аутоиммунные состояния, такие как SLE, как отмечалось выше, MS эффективно лечится путем введения рекомбинантного человеческого IFN-β. У пациентов с РС уровень циркулирующего интерферона I типа ниже, чем у пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями. Однако у ряда пациентов с ремиттирующе-ремиттирующим РС наблюдается высокая сигнатура ИФН, а также большее количество клинических и МРТ приступов до начала терапии, и эти пациенты часто не реагируют на терапию ИФН-β. Оптический невромиелит, другое аутоиммунное заболевание, подобное РС, которое не отвечает на терапию IFN, связано с более высокими исходными уровнями циркулирующего IFN.
Несколько стратегий блокирования IFN в настоящее время оценивается в клинических испытаниях. Например, фаза I клинического испытания моноклонального антитела против IFN-α MEDI-545 у пациентов с СКВ показала возможное улучшение активности заболевания у пациентов с СКВ. В другом клиническом исследовании фазы I сообщалось о дозозависимом ингибировании IFN-α / β-индуцируемых генов как в периферической крови, так и в кожной биопсии у пациентов с СКВ, получавших моноклональные антитела против IFN. терапия. Кроме того, некоторые исследования показывают, что циркулирующий IFN типа I может быть полезен для прогнозирования ответа на иммунотерапию при РА.
.. 