Войти
A митоген - это пептид или небольшой белок, который заставляет клетку начинать деление клетки : митоз. Митогенез - это индукция (запуск) митоза, обычно через митоген. Механизм действия митогена заключается в том, что он запускает пути передачи сигнала с участием митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), что приводит к митозу.
Митогены действуют, прежде всего, путем влияния на набор белков, которые участвует в ограничении прохождения через клеточный цикл. Контрольная точка G1 напрямую контролируется митогенами: дальнейшее развитие клеточного цикла не требует митогенов для продолжения. Точка, в которой митогены больше не нужны для продвижения клеточного цикла вперед, называется «точкой ограничения » и зависит от циклинов, которые необходимо пройти. Одним из наиболее важных из них является TP53, ген, который продуцирует семейство белков, известных как p53. В сочетании с путем Ras он подавляет циклин D1, циклин-зависимую киназу, если они не стимулируются присутствием митогенов. В присутствии митогенов может производиться достаточное количество циклина D1. Этот процесс продолжается, производя другие циклины, которые стимулируют клетку в достаточной степени, чтобы позволить клетке делиться. В то время как животные производят внутренние сигналы, которые могут продвигать клеточный цикл вперед, внешние митогены могут вызывать его развитие без этих сигналов.
Митогены могут быть как эндогенными, так и экзогенными факторами. Функция эндогенных митогенов по контролю клеточного деления является нормальной и необходимой частью жизненного цикла многоклеточных организмов. Например, у рыбок данио эндогенный митоген Nrg1 вырабатывается в ответ на признаки повреждения сердца. Когда он выражается, он заставляет внешние слои сердца реагировать увеличением скорости деления и производством новых слоев клеток сердечной мышцы, чтобы заменить поврежденные. Однако этот путь потенциально может быть вредным: экспрессия Nrg1 в отсутствие повреждения сердца вызывает неконтролируемый рост сердечных клеток, создавая увеличенное сердце. Некоторые факторы роста, такие как фактор роста эндотелия сосудов, также способны непосредственно действовать как митогены, вызывая рост за счет непосредственной индукции репликации клеток. Это не верно для всех факторов роста, поскольку некоторые факторы роста, по-видимому, вместо этого вызывают митогенные эффекты, такие как рост, косвенно, вызывая высвобождение других митогенов, о чем свидетельствует их отсутствие митогенной активности in vitro, которая есть у VEGF. Другие хорошо известные митогенные факторы роста включают фактор роста тромбоцитов (PDGF) и эпидермальный фактор роста (EGF).
Митогены важны в исследованиях рака из-за их влияния на клеточный цикл. Рак частично определяется отсутствием или нарушением контроля клеточного цикла. Обычно это комбинация двух аномалий: во-первых, раковые клетки теряют зависимость от митогенов. Во-вторых, раковые клетки устойчивы к антимитогенам.
Вместо того, чтобы требовать эндогенных или внешних митогенов для продолжения клеточного цикла, раковые клетки могут расти, выживать и реплицироваться без митогенов. Раковые клетки могут потерять свою зависимость от внешних митогенов различными путями.
Во-первых, раковые клетки могут продуцировать собственные митогены - термин, который называется аутокринной стимуляцией. Это может привести к смертельной петле положительной обратной связи - опухолевые клетки вырабатывают свои собственные митогены, которые стимулируют репликацию большего количества опухолевых клеток, которые затем могут производить еще больше митогенов. Например, рассмотрим один из самых ранних онкогенов, который должен быть идентифицирован, p28sis из вируса саркомы обезьян, который вызывает онкогенез у животного-хозяина. Ученые обнаружили, что p28sis имеет почти идентичную аминокислотную последовательность с фактором роста тромбоцитов человека (PDGF). Таким образом, опухоли, образованные вирусом обезьяньей саркомы, больше не зависят от колебаний PDGF, которые контролируют рост клеток; вместо этого они могут производить свои собственные митогены в форме p28sis. При достаточной активности p28sis клетки могут размножаться без ограничений, что приводит к раку.
Во-вторых, раковые клетки могут иметь мутировавшие рецепторы митогенов на клеточной поверхности. Домен протеинкиназы, обнаруженный на митогенных рецепторах, часто гиперактивируется в раковых клетках, оставаясь включенным даже в отсутствие внешних митогенов. Кроме того, некоторые виды рака связаны с перепроизводством митогенных рецепторов на поверхности клетки. Эта мутация стимулирует деление клеток за счет аномально низких уровней митогенов. Одним из таких примеров является HER2, рецепторная тирозинкиназа, которая отвечает на митоген EGF. Сверхэкспрессия HER2 характерна для 15–30% случаев рака молочной железы, что позволяет клеточному циклу развиваться даже при чрезвычайно низких концентрациях EGF. Сверхэкспрессия киназной активности в этих клетках способствует их пролиферации. Они известны как гормонозависимый рак молочной железы, поскольку активация киназы при этих формах рака связана с воздействием как факторов роста, так и эстрадиола.
В-третьих, нижестоящие эффекторы митогенной передачи сигналов часто мутируют в раковых клетках. Важным митогенным сигнальным путем у человека является путь Ras-Raf-MAPK. Митогенная передача сигналов обычно активирует Ras, GTPase, которая затем активирует остальную часть пути MAPK, в конечном итоге экспрессируя белки, которые стимулируют прогрессирование клеточного цикла. Вероятно, что большинство, если не все, раковые образования имеют мутации в пути Ras-Raf-MAPK, чаще всего в Ras. Эти мутации позволяют конститутивно активировать этот путь независимо от присутствия митогенов.
Пролиферация клеток часто регулируется не только внешними митогенами, но также антимитогенами, которые ингибируют прохождение клеточного цикла за пределы G1. В нормальных клетках антимитогенная передача сигналов в результате повреждения ДНК препятствует репликации и делению клеток. Опухолевые клетки, устойчивые к антимитогенам, позволяют клеточному циклу продвигаться вперед, когда это необходимо предотвратить с помощью какого-либо антимитогенного механизма. Эта устойчивость к антимитогенам может возникать просто из-за чрезмерной стимуляции положительными митогенами. В других случаях опухолевые клетки обладают мутациями потери функции в какой-то части антимитогенного пути. Например, рассмотрим хорошо известный антимитоген трансформирующий фактор роста (TGF-). TGF-работает путем связывания с рецепторами клеточной поверхности и активации регуляторных белков гена Smad. Затем белки Smad запускают повышение уровня p15, который ингибирует циклин D1 и предотвращает развитие клеточного цикла. Во многих случаях рака происходит мутация потери функции в белках Smad, что сводит на нет весь антимитогенный путь.
Для разрастания рака требуется не одна, а несколько митогенных мутаций. Как правило, множественные мутации в различных подсистемах (онкогене и гене-супрессоре опухоли) являются наиболее эффективными при возникновении рака. Например, мутация, которая гиперактивирует онкоген Ras, а другая, инактивирующая опухолевый супрессор pRb, является гораздо более канцерогенным, чем любой белок по отдельности. Опухолевые клетки также устойчивы к реакции на стресс гиперпролиферации. Нормальные клетки имеют апоптотические белки, которые будут реагировать на чрезмерную стимуляцию митогенных сигнальных путей, вызывая гибель или старение клеток. Обычно это предотвращает возникновение рака из-за единственной онкогенной мутации. В опухолевых клетках обычно имеется другая мутация, которая также ингибирует апоптотические белки, подавляя реакцию гиперпролиферации на стресс.
Лимфоциты могут вступать в митоз, когда они активируются митогенами или антигенами. В-клетки специфически могут делиться, когда они сталкиваются с антигеном, соответствующим их иммуноглобулину. Т-клетки подвергаются митозу при стимуляции митогенами с образованием небольших лимфоцитов, которые затем отвечают за выработку лимфокинов, которые являются веществами, которые модифицируют организм-хозяин для повышения его иммунитета. В-клетки, с другой стороны, при стимуляции митогенами делятся с образованием плазматических клеток, которые затем продуцируют иммуноглобулины или антитела. Митогены часто используются для стимуляции лимфоцитов и, таким образом, оценки иммунной функции. Наиболее часто используемые митогены в клинической лабораторной медицине:
| Название | Действует на Т-клетки ? | Действует на В-клетки ? |
| фитогемагглютинин (PHA) | да | нет |
| конканавалин A (conA) | да | нет |
| липополисахарид (LPS) | no | да |
| митоген ландыша (PWM) | да | да |
Липополисахарид токсин из грамотрицательных бактерий есть тимус -независимый. Они могут напрямую активировать В-клетки, независимо от их антигенной специфичности. Плазматические клетки окончательно дифференцированы и, следовательно, не могут подвергаться митозу. В-клетки памяти могут пролиферировать, чтобы производить больше клеток памяти или плазматических В-клеток. Так работает митоген, то есть индуцируя митоз в В-клетках памяти, заставляя их делиться, при этом некоторые из них становятся плазматическими клетками.
Митоген-активированная протеинкиназа (MAPK) пути могут индуцировать ферменты, такие как COX-2 фермент. Пути MAPK также могут играть роль в регуляции PTGS2.
