Войти
Наследственность аутизма - это доля различий в выражении аутизма, которая может объяснить генетической изменчивостью ; если наследуемость состояния высока, то заболевание считается в основном генетическим. Аутизм имеет прочную генетическую основу, хотя генетика аутизма сложна, и неясно, объясняется ли расстройство аутистического фактора (РАС) в большей степени мультигенными взаимодействиями или редкими мутациями. с серьезными эффектами.
Ранние исследования близнецов оценили наследственность аутизма более чем в 90%; Другими словами, 90% различий между аутичными и неаутичными людьми обусловлены генетическими эффектами. Однако это может быть переоценкой: необходимы новые данные о близнецах и модели со структурной генетической изменчивостью. Когда только один идентичный близнец страдает аутизмом, другой часто имеет проблемы с обучением или социальные проблемы. Для взрослых братьев и сестер вероятность или нескольких признаков более широкого фенотипа аутизма может достичь 30%, что намного выше, чем вероятность в контрольной группе.
Анализ генетической связи был проведен безрезультатно; многие ассоциаций имели недостаточную мощность. Для каждого аутичного человека могут быть причастны мутации более чем в одном гене. Мутации в разных наборах генов могут быть связаны у разных аутичных людей. Могут быть опытом взаимодействия между мутациями в нескольких генах или между окружающей средой и мутировавшими генами. Путем идентификации генетических маркеров, унаследованных от аутизма в семейных исследованиях были обнаружены многочисленные гены-кандидаты, большинство из которых кодируют белки, участвующие в нервном развитии и функции. Однако для генов-кандидатов фактические мутации, увеличивающие вероятность аутизма, идентифицированы. Обычно аутизм нельзя связать с менделевской мутацией (единичный ген) или с аномалиями одной хромосомы, такими как синдром ломкой Х-хромосомы или синдром делеции 22q13..
Делеция (1), дупликация (2) и инверсия (3) - все это хромосомные аномалии, которые были связаны с аутизмом. Большое количество аутичных людей с здоровыми членами семьи может быть результатом вариации числа копий (CNV) - спонтанные изменения в генетическом материале во время мейоза, которые удаляют или дублируют генетический материал. Спорадические (ненаследственные) случаи были изучены для потенциальных кандидатов генетических локусов, участвующих в аутизме. Значительная часть аутизма может быть в высокой степени, но не наследственной: то есть мутация, вызывающая аутизм, отсутствует в родительском геноме.
Хотя доля аутизма, связанная с генетической причиной, может вырасти до 30-40% по мере улучшения разрешения CGH, некоторые результаты в этой области были неосторожно, что, возможно, ввести общественность в заблуждение, заставляя думать, что большая часть аутизма вызвана CNV и обнаруживается с помощью CGGH, или что обнаруживает CNV равносильно генетической диагностике. База данных содержит данные о генетической связи и CNV, которые связывают аутизм с генетическими локусами и позволяют предположить, что каждая человеческая хромосома может быть вовлечена. Возможно, использование связанных с аутизмом субфенотипов вместо диагностики аутизма как такового может быть более полезным для использования с помощью использования с аутизмом локусов.
Исследования близнецов полезным инструментом в определении наследственность расстройств и человеческих качеств в целом. Они включают характеристики между однояйцевыми (монозиготными или MZ) близнецами и между разнояйцевыми (дизиготными или DZ) близнецами. Возможные проблемы исследований близнецов: (1) ошибки в диагностике монозиготности и (2) предположение, что социальная среда, разделяемая близнецами DZ, эквивалентная таковой у близнецов MZ.
Состояние, которое вызвано окружающей средой без генетического вмешательства, приведет к конкордантности для близнецов MZ, равной конкордантности, найденной для близнецов DZ. Напротив, состояние, которое является полностью генетическим происхождением, теоретически даст 100% конкордантность для пар MZ и намного меньше для пар DZ в зависимости от таких факторов, как количество задействованных генов и ассортативное спаривание.
Пример состояния, которое, по-видимому, имеет очень незначительное генетическое влияние, - это синдром раздраженного кишечника (СРК), с конкордантностью 28% против 27% для пар MZ и DZ соответственно. цвет глаз соответствует 98% для пар MZ и 7–49% для пар DZ в зависимости от возраста.
Исследования однояйцевых близнецов. поместите наследуемость аутизма в диапазоне от 36% до 95,7%, соответствием более широкому фенотипу, обычно находящемуся в верхнем диапазоне. Конкордантность аутизма у сестер и разнояйцевых близнецов составляет от 0 до 23,5%. Это более вероятно 2–4% для классического аутизма и 10–20% для более широкого спектра. Если предположить, что распространенность среди населения составляет 0,1%, риск классического аутизма у братьев и сестер в 20-40 раз больше, чем у населения в целом.
Известные исследования близнецов попытались пролить свет на наследственность аутизма.
Небольшое исследование 1977 года было первым в своем роде исследованием наследственности аутизма. Он включает 10 пар DZ и 11 пар MZ, в которых по крайней мере один близнец в каждой паре демонстрировал детский аутизм. Было обнаружено совпадение 36% у близнецов MZ по сравнению с 0% для близнецов DZ. Соответствие «когнитивных аномалий» составило 82% для пар MZ и 10% для пар DZ. В 12 из 17 пар, несогласных с аутизмом, считалось, что с этим заболеванием связана биологическая опасность.
В отчете о болезни 1979 года описывалась пара идентичных близнецов, согласных с аутизмом. Близнецы развивались одинаково до 4 лет, когда одному из них спонтанно улучшилось. Другой близнец, страдавший нечастыми припадками, оставался аутичным. В отчете отмечено, что не все генетические факторы играли роль в развитии близнецов.
В 1985 году исследование близнецов, включенных в Регистр генетических исследований Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, обнаружило 95,7% совпадений аутизма у 23 пациентов. пары близнецов MZ и 23,5% для 17 близнецов DZ.
В исследовании 1989 г. страны Северной Европы были проверены на случаи аутизма. Обследовано 11 пар близнецов MZ и 10 близнецов DZ. Было обнаружено, что конкордантность аутизма составила 91% в MZ и 0% в DZ парах. Соответствие «когнитивного расстройства» составило 91% и 30% соответственно. В большинстве пар, несогласных с аутизмом, аутичный близнец имел более высокий перинатальный стресс.
Образец британских близнецов вновь был исследован в 1995 году, и было обнаружено 60% совпадения для аутизма у близнецов MZ по сравнению с 0% согласованности для DZ.. Также было обнаружено 92% соответствие для более широкого диапазона в MZ по сравнению с 10% для DZ. В исследовании сделан вывод, что «акушерские опасности обычно являются следствием генетически обусловленных аномалий развития, не независимыми этиологическими факторами».
В исследовании 1999 года изучались социальные когнитивные навыки у детей и подростков в целом. Он обнаружил «более низкое социальное познание у мужчин» и наследуемость 0,68 с более высоким рейтингом у младших близнецов.
В 2000 году в исследовании изучали реципрокное социальное поведение однояйцевых близнецов в общей популяции. Было обнаружено соответствие 73% для MZ, т. Е. "Высоко наследуемого", и 37% для пар ДЗ.
Исследование 2004 г. изучило 16 близнецов MZ и обнаружило соответствие 43,75% для "строго определенного аутизма". Обнаружены нейроанатомические различия (дискордантные объемы белого и серого вещества мозжечка) между дискордантными близнецами. В другом исследовании 2004 года изучали, демонстрирует ли характерные симптомы аутизма (нарушение социального взаимодействия, коммуникативные дефициты и повторяющееся поведение) снижение, аннотации отмечается, что в предыдущих исследованиях 75% близнецов, не страдающих аутизмом, демонстрировали более широкий фенотип.
дисперсии. симптомов у монозиготных близнецов по сравнению с братьями и сестрами в выборке из 16 семей. Исследование значало значительную совокупность симптомов у близнецов. Он также пришел к выводу, что «уровни клинических признаков, наблюдаемых в основном генетических признаков».
Английское исследование близнецов, проведенное в 2006 году, объявленное наследуемое черт в большой группе из 3400 пар близнецов.
Один критик исследований их близнецов, проведенных до 2006 г., сказал, что они были слишком маленькими и результаты можно правдоподобно негенетическими причинами.
Исследование 99 пробандов с аутизмом, которое обнаружило конкордантность 2,9% для аутизма у братьев и сестер и от 12,4% до 20,4% для «меньшего варианта »Аутизма.
Исследование 31 брата и сестры аутичных детей, 32 братья и сестры детей с задержкой развития и 32 контрольной группы. Было обнаружено, что братья и сестры аутичных детей, как группа, «поведениеали превосходный и речевой диапазон, но большее, чем ожидалось, число плохо справлялось с заданиями по смене установок, планированию и беглости речи».
Датское исследование 2005 года рассматривало «данные Датского центрального психиатрического реестра и Датской системы регистрации актов гражданского состояния для изучения некоторых факторов риска аутизма, включая место рождения, место рождения родителей, возраст родителей, семейный анамнез психических расстройств и расстройство». "Было обнаружено, что общий уровень распространенности составляет примерно 0,08%. Распространенность аутизма среди братьев и сестер аутичных детей составила 1,76%. Распространенность аутизма среди братьев и сестер детей с синдромом Аспергера или PDD составил 1,04%. Исследование также показало, что «риск аутизма связан с возрастной степенью урбанизации места рождения и ребенка отцовского, но не материнского возраста».
В исследовании 2007 года рассматривалась база данных, содержащиеся Родословные 86 семей с двумя или более детьми-аутистами и появились, что у 42 мужского пола, рожденных третьими лицами, наблюдались симптомы аутизма, что позволяет предположить, что у родителей Математические модели предполагают, что около 50% случаев аутизма вызваны спонтанными мутациями. елей на два класса риска в зависимости от того, несет ли родитель уже существующую мутацию, вызывающую аутизм; это предполагает, что около четверти аутичных детей унаследовали вариацию количества копий от своих родителей.
В исследовании 1994 года изучались личности родителей аутичные дети, использующие родителей детей с синдромом Дауна в качестве контроля. С помощью стандартизированных тестов было обнаружено, что родители аутичных детей были «более отстраненными, пассивными и невосприимчивыми» по сравнению с родителями, чьи дети не страдали аутизмом.
Исследование 1997 года обнаружило более высокий уровень социальных и коммуникативных нарушений и стереотипного поведения. в семьех с множественным аутизмом.
Было обнаружено, что аутизм чаще встречается в семьех физиков, инженеров и ученых. 12,5% отцов и 21,2% дедов (как по отцовской, так и по материнской) детей с аутизмом были инженерами, по сравнению с 5% отцов и 2,5% дедушек детей с другими синдромами. Другие исследования дали аналогичные результаты. Находки такого рода привести к появлению термина «синдром компьютерщика».
Исследованиеев и родителей мальчиков-аутистов в 2001 году изучило фенотип с точки зрения одной современной когнитивной теории. аутизма. Исследование выявило возможность того, что более широкий фенотип аутизма «когнитивный стиль» (слабую центральную согласованность), который может дать преимущества в обработке информации.
Исследование 2005 года показало положительную корреляцию между повторяющимся поведением у аутичных людей. и обсессивно-компульсивное поведение родителей. Другое исследование 2005 года было сосредоточено на подпороговых аутистических чертах среди населения в целом. Было обнаружено, что корреляция социальных нарушений или компетентности между родителями и их детьми и между супругами составляет около 0,4.
В отчете 2005 года изучалась семейная психиатрическая история 58 пациентов с синдромом Аспергера (СА) диагностирован в соответствии с критериями DSM-IV. Трое (5%) имели родственников первой степени родства с АС. Девять (19%) имели семейный анамнез шизофрении. Тридцать пять (60%) имели семейный анамнез депрессии. Из 64 братьев и сестер у 4 (6,25%) был диагностирован СА.
Было высказано предположение, что сам процесс двойникования является фактором риска развития аутизма, предположительно из-за перинатальным фактором. Однако три крупномасштабных эпидемиологических идей исследования опровергли эту.
Исследования близнецов и семей показывают, что аутизм - это в высшей степени наследственного состояния, но они представляют много вопросов для исследователей, наиболее из которых в частности,
Подсказки к первым вопросам из исследований, которые показали, что по крайней мере 30% людей с аутизмом имеют спонтанные de novo мутации, которые произошли в сперме отца или яйцеклетке матери и нарушают гены, важные для развития мозга; эти спонтанные мутации, вероятно, вызывают аутизм в семьех, где нет истории семьи. Соответствие между однояйцевыми близнецами не совсем 100% по двум причинам, потому что эти мутации имеют переменную «экспрессивность » и их эффекты проявляются по-разному из-за случайных эффектов, эпигенетических факторов и факторов окружающей среды. Кроме того, спонтанные мутации могут возникать именно у одного близнеца, а не другого после зачатия. Вероятность развития умственной отсталости зависит от важности гена или мутации на развитие мозга, а также от генетического фона и окружающей среды, на которой происходит мутация. Повторение одних и тех же мутаций у нескольких людей, страдающих аутизмом, привело Брандлера и Себата к предположению, что спектр аутизма распадается на кванты множества различных различных нарушений.
Самое экономное объяснение случаев аутизма, когда поражен один ребенок, и нет семейного анамнеза или затронутых братьев и сестер, заключается в том, что одна спонтанная мутация, которая влияет на один или несколько генов, является важным фактором. Десятки отдельных генов или мутаций были окончательно идентифицированы и каталогизированы Фондом Саймонса по исследованию аутизма. Примеры аутизма, которые возникли в результате редкой или новой мутации в единственном гене или локусе, включая нарушение развития нервной системы синдром ломкой Х-хромосомы, синдром делеции 22q13, и синдром делеции 16p11.2.
Эти мутации сами по себе соответствуют критериям вариабельности клинических исходов, как правило, только подгруппа носителей мутации соответствуют критериям аутизма. Например, носители делации 16p11.2 имеют средний IQ на 32 балла ниже, чем их родственники первой степени родства, которые не являются делом, однако только на 20% ниже порогового IQ в 70 для умственной отсталости, и только 20% имеют аутизм. Около 85% имеют нейроповеденческий диагноз, включая аутизм, СДВГ, тревожные расстройства, расстройства настроения, грубую задержку моторики и эпилепсию, а у 15% диагноз отсутствует. Наряду с этими нейроповеденческими фенотипами делеции / дупликации 16p11.2 были связаны с макроцефалией / микроцефалией, регуляцией массы тела, а дупликация, в частности, связана с шизофренией. Контроли, несущие мутации, связанные с аутизмом или шизофренией, обычно имеют промежуточные когнитивные фенотипы или плодовитость по сравнению с случаями неврологического развития и контрольной группой населения. Следовательно, одна мутация может иметь несколько различных эффектов в зависимости от других генетических факторов и факторов окружающей среды.
В этой модели аутизм часто возникает из-за комбинации общих функциональных вариантов генов. Каждый ген вносит относительно небольшой вклад в повышение риска аутизма. В этой модели ни один ген не регулирует напрямую какой-либо основной симптом аутизма, например социальное поведение. Вместо этого каждый ген кодирует белок, который нарушает клеточный процесс, и сочетание этих нарушений, возможно вместе с влиянием окружающей среды, влияет на ключевые процессы развития, такие как синапс образование. Например, одна модель состоит в том, что многие мутации влияют на MET и другие тирозинкиназы рецептора, которые, в свою очередь, сходятся при нарушении ERK и PI3K <89.>сигнализация.
В этой модели большинство семей делятся на два типа: в большинстве случаев сыновья имеют низкий риск аутизма, но в небольшом меньшинстве их риск составляет около 50 %. В семьях с низким уровнем риска спорадический аутизм в основном вызывается спонтанной мутацией с плохой пенетрантностью у дочерей и высокой пенетрантностью у сыновей. Семьи с высоким риском происходят от детей (в основном женского пола), которые несут новую причинную мутацию, но не затронуты и передают доминантную мутацию внукам.
Несколько эпигенетических были предложены модели аутизма. На это указывает наличие аутизма у людей с синдромом ломкой Х-хромосомы, который возникает в результате эпигенетических мутаций, и с синдромом Ретта, который включает факторы эпигенетической регуляции. Эпигенетическая модель поможет объяснить, почему стандартные стратегии генетического скрининга вызывают такие большие трудности с аутизмом.
Геномный импринтинг были предложены модели; одна из их сильных сторон объясняет высокое соотношение мужчин и женщин с РАС. Одна из гипотез состоит в том, что аутизм в некотором смысле диаметрально противоположен шизофрении и другим состояниям психотического спектра, что изменения геномного импринтинга помогают опосредовать развитие этих двух наборов состояний, и что РАС включает усиление эффектов отцовски экспрессируемые гены, которые регулируют чрезмерный рост мозга, тогда как шизофрения включает в себя материнские гены и подрост.
Хотя генетические факторы аутизма объясняют большую часть риска аутизма, они не объясняют все из Это. Распространенная гипотеза состоит в том, что аутизм вызван взаимодействиемгенетической предрасположенности и раннего экологического оскорбления. Для устранения остающегося риска было предложено несколько теорий, основанных на факторах окружающей среды. Некоторые из этих теорий сосредоточены на пренатальных факторах окружающей среды, таких как агенты, вызывающие врожденные дефекты; другие сосредотачиваются на окружающей среде после рождения, например, на детском питании. Все известные тератогены (агенты, вызывающие врожденные дефекты ), связанные с риском развития аутизма, по-кажущейся, в течение первых восьми недель от зачатия, убедительное доказательство того, что аутизм очень рано возникает в разработке. Хотя доказательства других экологических исследований носят анекдотический характер и не подтверждены надежными исследованиями.
Известные генетические синдромы, мутации и метаболические заболевания вызывают до 20% случаев аутизма. Было показано, что ряд аллелей имеет сильную связь с фенотипом аутизма . Во многих случаях результаты неубедительны, а некоторые исследования не показывают взаимосвязи. Связанные до сих пор аллели убедительно подтвердили утверждение о том, что существует большое количество генотипов, которые проявляются как фенотип аутизма . По крайней мере, некоторые из аллелей, связанных с аутизмом, распространены в общей популяции, что указывает на то, что они не являются редкими патогенными мутациями. Это также некоторые проблемы при идентификации всех редких комбинаций аллелей, участвующих в этиологии аутизма.
В исследовании 2008 года сравнивали гены, связанные с аутизмом, с генами других неврологических заболеваний, и было обнаружено, что более половины известных генов аутизма вовлечены в другие расстройства, предполагая, что другие расстройства могут иметь общие механизмы с аутизмом.
| Ген | OMIM /# | Локус | Описание |
| CDH9, CDH10 | 5p14.1 | Пара 2009 г. Полногеномные исследования ассоциации обнаруживают связь между аутизмом и шестью однонуклеотидными полиморфизмами в межгенной области между CDH10 (кадгерин 10) и CDH9 (кадгерин 9). Эти гены кодируют молекулы адгезии нейронных клеток, вовлекая эти молекулы в механизм аутизма. | |
| CDH8 | 16q21 | Семейное исследование выявило делецию CDH8, которая передавалась трем из трех пострадавших детей и нулю из четырех незатронутых братьев и сестер. Дальнейшие доказательства роли CDH8 получены из спонтанной 1,52 мегабазы инверсии, которая разрушает ген у пораженного ребенка. | |
| MAPK3 | 16p11. 2 | В исследовании 2008 года наблюдалась делеция de novo 593 т.п.н. на этой хромосоме примерно у 1% людей с аутизмом, а также для реципрокной дупликации области. Другое исследование 2008 года также обнаружило дупликации и дела, связанные с РАС в этом локусе. Этот ген кодирует ERK1, одно из подсемейства киназ, регулируемых внеклеточными сигналами, из активируемых митогенами протеинкиназ, которые являются центральными элементами внутриклеточных сигнальных путей, которые передают сигналы с поверхности клеток во внутреннее пространство. У 1% детей с аутизмом обнаружена потеря или дупликация в области хромосомы 16, внутренний ген ERK1. Подобное нарушение этого пути также обнаруживается при нейро-кардио-лицево-кожных синдромах (NCFC), которые характеризуются нарушениями черепно-лицевого развития, которые также могут быть обнаружены в некоторых случаях аутизма. | |
| SERT (SLC6A4 ) | 17q11.2 | Этот локус гена был связан с ригидно-компульсивным поведением. Примечательно, что он также был связан с депрессией, но только Предполагается, что неблагоприятные неблагоприятные воздействия на организм имеют благоприятные неблагоприятные воздействия на организм человека. не выявили значимой общей связи между аутизмом и полиморфизмом вставки / удаления промотора (5-HTTLPR ) или интрона 2 VNTR (STin2 VNTR). | |
| CACNA1G | 17q21.33 | Маркеры В этом регионе существует вероятная комбинация нескольких редких и распространенных аллелей, которые способствуют генетическому риску РАС. | |
| GABRB3, GABRA4 | множественный | ГАБА являющийся ется основным ингибитором нейротрансмиттер человеческого мозга. Ma et al. (2005) пришли к выводу, что GABRA4 участвует в этиологии аутизма и увеличивает аутизма из-за взаимодействия с GABRB1. Ген GABRB3 был связан с навыками саванта. Мышь с дефицитом гена GABRB3 была предложена в качестве модели РАС. | |
| EN2 | 7q36.2 | Engrailed 2, как полагают, связаны с развитием мозжечка. Benayed et al.. (2005) подсчитали, что этот ген является причиной 40% случаев РАС, что примерно вдвое распространенность среди населения в целом. Но по крайней мере одно исследование не обнаружило связи. | |
| ? | 3q25-27 | Исследования показали значительную связь аутизма и синдрома Аспергера с этим локусом. Наиболее заметные маркеры находятся рядом с D3S3715 и D3S3037. | |
| RELN | 7q21-q36 | Считается, что у взрослых Reelin гликопротеин участвует в формировании памяти, нейротрансмиссии и синаптической пластичности. Некоторые исследования показали связь между геном REELIN и аутизмом, но несколько исследований не смогли повторить данные о сцеплении. | |
| SLC25A12 | 2q31 | Этот ген кодирует митохондриальный носитель аспартата / глутамата (AGC1). В некоторых исследованиях было обнаружено, что это имеет значительную связь с аутизмом, но эта связь не была продемонстрирована в других, исследование 2007 года не нашло убедительных доказательств связи какой-либо митохондриальной гаплогруппы с аутизмом. | |
| HOXA1 и HOXB1 | множественные | Была обнаружена связь между генами HOX и развитие ствола мозга эмбриона. В частности, два гена, HOXA1 и HOXB1, у трансгенных мышей с «нокаутом», сконструированным таким образом, эти гены отсутствовали в геномах рассматриваемых мышей, демонстрировали очень специфические отличия в развитии ствола мозга от норм, которые были сопоставимы с различиями ствола головного. мозга обнаружены в стволе головного мозга человека, происходящего от пациента с диагностированным аутизмом. Conciatori et al.. (2004) открылась связь HOXA1 с увеличенной окружностью головы. Ряд исследований не обнаружил никакой связи с аутизмом. Остается, что одиночных аллельных вариантов гена HOXA1 недостаточно для запуска событий развития эмбриона, теперь связанных с состояниями аутистического агрегата. Tischfield et al.. опубликовали статью, в соответствии с которой, поскольку HOXA1 участвует в широком диапазоне механизмов развития, модель, включающая в себя несколько аллельных вариантов HOXA1, в частности, может предоставить полезные функции о задействованных механизмах наследственности. Кроме того, Ингрэм и др.. остановились на дополнительных возможностях в этой области. Исследования на трансгенных мышах показывают, что существует избыточность, распределенная по генам HOX, что усложняет, и что усложняет роль в определении, проявляет ли человек, наследующие комбинации, состояние аутистического набора - трансгенные мыши с мутациями в. и HOXA1, и HOXB1 обнаруживают гораздо более глубокие аномалии развития, чем те, в которых только один из генов отличается от консервативной «нормы». В оригинальной работе Родье тератогены, как полагают, играют дополнительную роль, и что остается возможность для ряда тератогенов, используя механизмы, контролируемые этими генами (это уже было предусмотрено с использованием вальпроевой кислоты). кислота, известный тератоген, на модели мышей). | |
| PRKCB1 | 16p11.2 | Philippi et al. (2005) обнаружую сильную связь между этим геном и аутизмом. Это недавнее открытие, которое необходимо воспроизвести. | |
| TAOK2 | 16p11.2 | Richter et al. (2018) появилась тесная связь между этим геном и аутизмом. | |
| MECP2 | 300496, AUTSX3 | Мутации в этом гене вызывают расстройства аутистического характера и связанные с ними постнатальные расстройства нервного развития. | |
| UBE3A | 15q11.2–q13 | Материнский экспрессируемый импринтированный ген UBE3A был связан с синдромом Ангельмана. В некоторых исследованиях дефицит MeCP2 приводит к снижению экспрессии UBE3A. | |
| SHANK3 (ProSAP2) | 22q13 | Ген, называемый SHANK3 (также обозначенный как ProSAP2), регулирует структурную организацию рецепторов нейротрансмиттеров в постсинаптических дендритных шипах, что делает его ключевым элементом в химическом связывании, имеющем решающее значение для коммуникации нервных клеток. SHANK3 также является партнером по связыванию хромосомы 22q13 (то есть специфической части хромосомы 22) и белков нейролигина ; SHANK3, 22q13 (то есть определенного участка хромосомы 22) и генов, кодирующих нейролигины, были обнаружены у некоторых людей с расстройствами аутистического происхождения. Мутации в гене SHANK3 были связаны с расстройства аутистического спектра. Если ген SHANK3 не передается надлежащим образом ребенку от родителя (гаплонедостаточность ), возможно, одними будут значительные неврологические изменения, которые связаны с еще геном, 22q13, взаимодействует с SHANK3. Изменение или удаление одного из них повлияет на изменения в другом. Делеция копии одной гена на хромосоме 22q13 коррелировала с задержкой развития, серьезной задержкой речи или социальной коммуникации расстройства и умеренная или глубокая задержка когнитивных способностей. Поведение описывается как «аутичное» и включает толерантность к боли и привычному жеванию или глотанию (см. Также синдром делеции 22q13 ). Это, по-видимому, связано с тем фактом, что передача сигнала между нервными клетками изменяется из-за отсутствия 22q13. Белки SHANK3 также взаимодействуют с нейролигинами в синапсах мозга, что также усложняет широко распространенные эффекты на генетическом уровне и за его пределами. | |
| NLGN3 | 300425, AUTSX1 | Xq13 | Нейролигин - поверхностный белок (гомолог ацетилхолинэстеразе и другие эстеразам ), который связывается с синаптическими мембранами. Нейролигины организуют постсинаптические мембраны, которые функционируют для передачи сообщений нервных клеток (возбуждающие) и остановки этих передач (тормозящие); Таким образом, нейролигины позволяют передачу сигналов между нервными клетками. Нейролигины также регулируют созревание синапсов и достаточное количество рецепторных белков на синаптической мембране. Мыши с мутацией нейролигина-3 демонстрируют плохие социальные навыки, но повышенный интеллект. Эти мутации присутствуют не у всех людей с аутизмом. Однако исследование 2008 года не обнаружило доказательств участия нейролигина-3 и нейролигина-4x в высокофункциональных РАС. |
| MET | 7q31 | Ген MET (рецептор MET тирозинкиназа ген ), связанный с развитием мозга, регуляцией иммунной системы и восстановлением желудочно-кишечной системы, был связан с аутизмом. Этот ген МЕТ кодирует белок, который передает сигналы, включая внутренний механизм клетки. Нарушение передачи сигналов рецептора мешает миграции нейронов и нарушает рост нейронов в коре головного мозга и аналогичным образом сокращает мозжечок - аномалии, также наблюдаемые при аутизме. Это также известно, что он играет ключевую роль как в нормальном, так и в патологическом развитии, таком как рак метастазы. Мутация гена, делающая его менее активным, часто встречается среди детей с аутизмом. Мутация в гене MET явно увеличивает риск аутизма в 2,27 раза. | |
| NRXN1 | 2q32 | В феврале 2007 года исследователи проекта Autism Genome Project (международная исследовательская группа, состоящая из 137 ученых из 50 учреждений)) сообщил о возможных последствиях аберраций гена развития мозга, называемого нейрексином 1, как причины некоторых случаев аутизма. Анализ сцепления был проведен на ДНК из 1181 семьи в ходе крупнейшего сканирования генома, проведенного в то время в исследованиях аутизма. Целью исследования было определить местонахождение конкретных клеток мозга, вовлеченных в аутизм, чтобы найти области в геноме, связанные с предрасположенностью к аутизму генами. В центре внимания исследования были вариации числа копий (CNV), лишние или отсутствующие части генов. На самом деле у каждого человека нет точной копии генов от каждого родителя. У каждого человека также есть случайные множественные копии одного или нескольких генов или некоторые гены вообще отсутствуют. Исследовательская группа попыталась определить местонахождение CNV при сканировании ДНК. Нейрексин 1 является одним из генов, которые могут участвовать в коммуникации между нервными клетками (нейронами ). Нейрексин 1 и другие подобные ему гены очень важны для определения того, как мозг соединяется от клетки к клетке, а также для химической передачи информации между нервными клетками. Эти гены особенно активны на очень ранних этапах развития мозга, в утробе матери, в первые месяцы или пару лет жизни. В некоторых семьях их аутичный ребенок имел только одну копию гена нейрексина 1. Помимо обнаружения другого возможного генетического влияния (результаты были статистически незначимыми), исследование также подтвердило теорию о том, что аутизм включает в себя множество форм генетических вариаций. Исследование 2008 года выявило ген нейрексина 1 у двух независимых субъектов с РАС и предположило, что незначительные изменения в гене могут способствовать предрасположенности к РАС. Делеция нейрексина 1 наблюдалась спонтанно у здоровой матери и передавалась больному ребенку, что позволяет предположить, что мутация имеет неполную пенетрантность. | |
| CNTNAP2 | 7q35-q36 | Множественные исследования 2008 года выявили ряд функциональных вариантов в гене CNTNAP2, член суперсемейства нейрексинов, указывает на его вклад в развитие аутизма. | |
| FOXP2 | 7q31 | Ген FOXP2 представляет интерес, потому что, как известно, он связан с языковым и речевым дефицитом в процессе развития. Исследование 2008 года показало, что FOXP2 связывается с CNTNAP2 и подавляет его регуляцию, и что путь FOXP2-CNTNAP2 связывает различные синдромы, связанные с нарушением языка. | |
| GSTP1 | 11q13 | Исследование 2007 года показало, что GSTP1 * Гаплотип гена глутатиона S- трансферазы P1 (GSTP1 ) действительно у матери во время беременности и увеличивает вероятность аутизма у ребенка. | |
| PRL, OXTR | множественный | Метаанализ 2014 года обнаружил значительную связь между аутизмом и содержащими однонуклеотидными полиморфизмами в гене OXTR. |
Существует большое количество других локусов-кандидатов, на которые следует обратить внимание или которые оказались многообещающими. Было проведено несколько сканирований по всему геному для потенциальных маркеров во многих хромосомах.
Несколько локусов, которые были изучены: область 17q21, 3p24-26, PTEN, 15q11.2 –Q13 и делеция в области 22q11.2.
Картирование гомозиготности в родословных с общим происхождением и аутизмом недавно выявило следующие гены-кандидаты: PCDH10, (ранее известный как), CNTN3, SCN7A и RNF8. Некоторые из этих генов, по-видимому, являются мишенями для MEF2, одного из факторов транскрипции, которые, как известно, регулируются нейрональной активностью, и который сам недавно был задействован как ген-кандидат на связанное с аутизмом расстройство.
