Дублирование гена

редактировать

Дупликация гена (или дупликация хромосомы или амплификация гена ) является основным механизмом, с помощью которого новые генетические материал образуется в ходе молекулярной эволюции. Его можно определить как любую дупликацию области ДНК, которая содержит ген. Дупликации генов могут возникать в результате нескольких типов ошибок в механизмах репликации ДНК и ремонта, а также в результате случайного захвата эгоистичными генетическими элементами. Общие источники дупликации генов включают эктопическую рекомбинацию, событие ретротранспозиции, анеуплоидию, полиплоидию и проскальзывание репликации.

Содержание

  • 1 Механизмы дупликации
    • 1.1 Эктопическая рекомбинация
    • 1.2 Проскальзывание репликации
    • 1.3 Ретротранспозиция
    • 1.4 Анеуплоидия
    • 1.5 Дупликация всего генома
  • 2 Как эволюционное событие
    • 2.1 Скорость дупликация гена
    • 2.2 Неофункционализация
    • 2.3 Субфункционализация
    • 2.4 Утрата
  • 3 Выявление дупликаций в секвенированных геномах
    • 3.1 Критерии и сканирование одного генома
    • 3.2 Геномные микроматрицы обнаруживают дупликации
    • 3.3 Секвенирование следующего поколения
  • 4 Как амплификация
    • 4.1 Роль в раке
  • 5 См. Также
  • 6 Ссылки
  • 7 Внешние ссылки

Механизмы дупликации

Эктопическая рекомбинация

Дупликации возникают в результате события, называемого неравным кроссинговером, которое происходит во время мейоза между смещенными гомологичными хромосомами. Вероятность того, что это произойдет, зависит от степени совместного использования повторяющихся элементов между двумя хромосомами. Продуктами этой рекомбинации являются дупликация в месте обмена и реципрокная делеция. Эктопическая рекомбинация обычно опосредуется сходством последовательностей в точках дублирования, которые образуют прямые повторы. Повторяющиеся генетические элементы, такие как мобильные элементы, предлагают один источник повторяющейся ДНК, которая может облегчить рекомбинацию, и они часто обнаруживаются в точках разрыва дупликации у растений и млекопитающих.

Схема участка хромосомы до и после событие дублирования

Проскальзывание репликации

Проскальзывание репликации - это ошибка репликации ДНК, которая может приводить к дублированию коротких генетических последовательностей. Во время репликации ДНК-полимераза начинает копировать ДНК. В какой-то момент в процессе репликации полимераза отделяется от ДНК, и репликация останавливается. Когда полимераза повторно присоединяется к цепи ДНК, она выравнивает реплицирующуюся цепь в неправильном положении и случайно копирует один и тот же участок более одного раза. Проскальзыванию репликации также часто способствуют повторяющиеся последовательности, но для этого требуется лишь несколько оснований сходства.

Ретротранспозиция

Ретротранспозоны, в основном L1, иногда могут действовать на клеточную мРНК. Транскрипты обратно транскрибируются в ДНК и вставляются в случайное место в геноме, создавая ретрогены. Результирующая последовательность обычно не имеет интронов и часто содержит поли-последовательности, которые также интегрированы в геном. Многие ретрогены обнаруживают изменения в регуляции генов по сравнению с последовательностями их родительских генов, что иногда приводит к новым функциям.

Анеуплоидия

Анеуплоидия возникает, когда нерасхождение одной хромосомы приводит к ненормальному количеству хромосом. Анеуплоидия часто вредна и у млекопитающих регулярно приводит к самопроизвольным абортам (выкидышам). Некоторые анеуплоидные особи жизнеспособны, например трисомия 21 у человека, которая приводит к синдрому Дауна. Анеуплоидия часто изменяет дозировку генов вредным для организма образом; поэтому маловероятно, что он будет распространяться среди населения.

Дупликация всего генома

Дупликация всего генома, или полиплоидия, является результатом нерасхождения во время мейоза, что приводит к появлению дополнительных копий всего генома. Полиплоидия является обычным явлением у растений, но исторически также встречалась и у животных, с двумя раундами дупликации всего генома в линии позвоночных, ведущих к человеку. После дупликации всего генома многие наборы дополнительных генов в конечном итоге теряются, возвращаясь в одноэлементное состояние. Однако сохранение многих генов, в первую очередь Hox-генов, привело к адаптивным инновациям.

Полиплоидия также является хорошо известным источником видообразования, поскольку потомство, которое имеет другое количество хромосом по сравнению с родительскими видами, часто неспособно скрещиваться с неполиплоидными организмами. Считается, что дупликации всего генома менее вредны, чем анеуплоидия, поскольку относительная доза отдельных генов должна быть одинаковой.

Как эволюционное событие

Эволюционная судьба повторяющихся генов

Скорость дублирования генов

Сравнение геномов показывает, что дупликации генов являются обычным явлением у большинства исследованных видов. На это указывает переменное количество копий (вариация количества копий) в геноме человека или плодовой мушки. Однако было трудно измерить скорость, с которой происходит такое дублирование. Недавние исследования дали первую прямую оценку скорости дупликации генов по всему геному у C. elegans, первый многоклеточный эукариот, для которого стали доступны такие оценки. Уровень дупликации гена у C. elegans составляет порядка 10 дупликаций на ген / поколение, то есть в популяции из 10 миллионов червей у одного будет дупликация гена на поколение. Эта частота на два порядка больше, чем частота спонтанных точечных мутаций на нуклеотидный сайт у этого вида. В более ранних (непрямых) исследованиях сообщалось, что частота удвоения локусов у бактерий, дрозофил и людей колеблется от 10 до 10 на ген на поколение.

Неофункционализация

Дупликации генов являются важным источником генетической новизны что может привести к эволюционным инновациям. Дупликация создает генетическую избыточность, при которой вторая копия гена часто свободна от селективного давления, то есть мутации не оказывают вредного воздействия на организм-хозяин. Если одна копия гена подвергается мутации, которая влияет на ее исходную функцию, вторая копия может служить «запасной частью» и продолжать правильно функционировать. Таким образом, повторяющиеся гены накапливают мутации быстрее, чем функциональные гены-единственные копии, на протяжении поколений организмов, и для одной из двух копий возможно развитие новой и иной функции. Некоторыми примерами такой неофункционализации являются очевидная мутация дублированного пищеварительного гена в семействе ледяной рыбы в ген антифриза и дупликация, приводящая к новому гену змеиного яда и синтезу 1 бета-гидрокситестостерона у свиней.

Считается, что дупликация генов играет важную роль в эволюции ; эту позицию придерживались члены научного сообщества более 100 лет. Сусуму Оно был одним из самых известных разработчиков этой теории в своей классической книге «Эволюция путем дупликации генов» (1970). Оно утверждал, что дупликация генов является самой важной эволюционной силой с момента появления универсального общего предка. Основные события дупликации генома могут быть довольно частыми. Считается, что весь геном дрожжей подвергся дупликации около 100 миллионов лет назад. Растения являются наиболее плодовитыми дупликаторами генома. Например, пшеница гексаплоид (разновидность полиплоида ), что означает, что он имеет шесть копий своего генома.

Субфункционализация

Другая возможная судьба повторяющихся генов состоит в том, что обе копии в равной степени могут накапливать дегенеративные мутации, если любые дефекты дополняются другой копией. Это приводит к нейтральной модели «субфункционализации» или модели DDC (дублирование-дегенерация-комплементация), в которой функциональность исходного гена распределяется между двумя копиями. Ни один из генов не может быть потерян, так как оба теперь выполняют важные неизбыточные функции, но в конечном итоге ни один из них не может достичь новых функций.

Субфункционализация может происходить посредством нейтральных процессов, в которых мутации накапливаются без вредных или положительных эффектов. Однако в некоторых случаях может происходить субфункционализация с явными адаптивными преимуществами. Если предковый ген плейотропный и выполняет две функции, часто ни одна из этих двух функций не может быть изменена, не затрагивая другую функцию. Таким образом, разделение наследственных функций на два отдельных гена может позволить адаптивную специализацию подфункций, тем самым обеспечивая адаптивное преимущество.

Потеря

Часто возникающие геномные вариации приводят к неврологическим нарушениям, зависящим от дозировки гена. такие расстройства, как синдром Ретта и болезнь Пелицея-Мерцбахера. Такие вредные мутации, вероятно, будут потеряны в популяции и не будут сохранены или не будут развиваться в новых функциях. Однако многие дупликации на самом деле не вредны и не полезны, и эти нейтральные последовательности могут быть потеряны или могут распространяться по популяции посредством случайных колебаний через генетический дрейф.

Выявление дупликаций в секвенированных геномах

Критерии и сканирование одного генома

Два гена, которые существуют после события дублирования гена, называются паралогами и обычно кодируют белки с аналогичной функцией и / или структурой. Напротив, ортологичные гены присутствуют у разных видов, каждый из которых первоначально произошел от одной и той же предковой последовательности. (См. Гомология последовательностей в генетике ).

В биологических исследованиях важно (но часто трудно) различать паралогов и ортологов. Эксперименты по функции генов человека часто можно проводить на других видах, если в геноме этого вида может быть обнаружен гомолог гена человека, но только если гомолог является ортологом. Если они паралоги и возникли в результате дублирования гена, их функции, вероятно, будут слишком разными. Одна или несколько копий дублированных генов, составляющих семейство генов, могут быть затронуты вставкой мобильных элементов, что вызывает значительные различия между ними в их последовательности и, наконец, может стать ответственным за дивергентную эволюцию. Это также может определять вероятность и скорость конверсии гена между гомологами дубликатов генов из-за меньшего или отсутствия сходства в их последовательностях.

Паралоги могут быть идентифицированы в отдельных геномах путем сравнения последовательностей всех аннотированных генных моделей друг с другом. Такое сравнение может быть выполнено с транслированными аминокислотными последовательностями (например, BLASTp, tBLASTx) для выявления древних дупликаций или с нуклеотидными последовательностями ДНК (например, BLASTn, мегабласт) для выявления более поздних дупликаций. В большинстве исследований по выявлению дупликаций генов требуются взаимные наилучшие совпадения или нечеткие взаимные наилучшие совпадения, где каждый паралог должен быть единственным лучшим совпадением другого при сравнении последовательностей.

Большинство дупликаций генов существуют как низкий копирование повторов (LCR), довольно часто повторяющиеся последовательности, такие как мобильные элементы. В основном они обнаруживаются в перицентрономических, субтеломерных и интерстициальных областях хромосомы. Многие LCR из-за своего размера (>1 КБ), сходства и ориентации очень чувствительны к дупликациям и делециям.

Геномные микрочипы обнаруживают дупликации

Такие технологии, как геномные микроматрицы, также называемые сравнительной геномной гибридизацией (массив CGH), используются для обнаружения хромосомных аномалии, такие как микродупликации, с высокой пропускной способностью из образцов геномной ДНК. В частности, технология ДНК микроматрицы может одновременно контролировать уровни экспрессии тысяч генов при различных видах лечения или экспериментальных условиях, что значительно облегчает эволюционные исследования регуляции генов после дупликация генов или видообразование.

Секвенирование следующего поколения

Дупликации генов также можно идентифицировать с помощью платформ секвенирования следующего поколения. Простейшим способом выявления дупликаций в данных геномного повторного секвенирования является использование считывания парных концов секвенирования. Тандемные дупликации указываются секвенированием пар чтения, которые отображаются в аномальной ориентации. Благодаря комбинации увеличенного покрытия последовательностей и аномальной ориентации картирования можно идентифицировать дупликации в данных геномного секвенирования.

В качестве амплификации

Дупликация гена не обязательно представляет собой длительное изменение в геноме вида. Фактически, такие изменения часто не длятся дольше исходного организма-хозяина. С точки зрения молекулярной генетики, амплификация гена является одним из многих способов, с помощью которых ген может быть сверхэкспрессирован. Генетическая амплификация может происходить искусственно, например, с использованием метода полимеразной цепной реакции для амплификации коротких цепей ДНК in vitro с использованием ферментов, или это может произойти в природе, как описано выше. Если это естественная дупликация, она все еще может иметь место в соматической клетке, а не в клетке зародышевой линии (что было бы необходимо для длительного эволюционного изменения).

Роль в развитии рака

Дубликаты онкогенов являются частой причиной многих типов рака. В таких случаях генетическая дупликация происходит в соматической клетке и затрагивает только геном самих раковых клеток, а не весь организм, не говоря уже о любом последующем потомстве.

Распространенные амплификации онкогенов при раке человека
Тип ракаАссоциированный ген. амплификацииРаспространенность. амплификации. при типе рака. (в процентах)
Рак груди MYC 20%
ERBB2 (HER2 )20%
CCND1 (Циклин D1 )15–20 %
FGFR1 12%
FGFR2 12%
Рак шейки матки MYC 25–50%
ERBB2 20%
Колоректальный рак HRAS 30%
KRAS 20%
MYB 15–20%
Рак пищевода MYC 40%
CCND1 25 %
MDM2 13%
Рак желудка CCNE (Циклин E )15%
KRAS 10%
MET 10 %
Глиобластома ERBB1 (EGFR )33–50%
CDK4 15%
Рак головы и шеи CCND1 50%
ERBB1 10%
MYC 7–10%
Гепатоцеллюлярный рак CCND1 13%
Нейробластома MYCN 20-25%
Рак яичников MYC 20–30%
ERBB2 15–30%
AKT2 12%
Саркома MDM2 10–30%
CDK4 10%
Мелкоклеточный рак легкого MYC 15–20%

См. Также

Ссылки

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-21 14:22:50
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте