GABRB3

Субъединица бета-3 рецептора гамма-аминомасляной кислоты представляет собой белок, который i у человека кодируется геном GABRB3 . Он расположен в области 15q12 в геноме человека и занимает площадь 250 килобайт. Этот ген включает 10 экзонов в пределах своей кодирующей области. Благодаря альтернативному сплайсингу, ген кодирует многие изоформы белка, все из которых являются субъединицами в ГАМК A рецепторе, лиганд-зависимом ионный канал. Субъединица бета-3 экспрессируется на разных уровнях в коре головного мозга, гиппокампе, мозжечке, таламусе, оливковом теле. и грушевидная кора головного мозга на разных этапах развития и зрелости. Дефицит GABRB3 вовлечен во многие расстройства нервного развития и синдромы человека, такие как синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, несиндромные орофациальные щели, эпилепсия и аутизм. Эффекты метаквалона и этамидата опосредуются GABBR3 положительной аллостерической модуляцией.

Содержание

• 1 Ген
• 2 Функция
• 3 Структура
• 4 Экспрессия
  • 4.1 Паттерны импринтинга
• 5 Регламент
• 6 Клиническая значимость
  • 6.1 Синдром Ангельмана
  • 6.2 Несиндромная орофациальная щель
  • 6.3 Расстройство аутистического спектра
  • 6.4 Эпилепсия / абсансная эпилепсия в детском возрасте
• 7 См. Также
• 8 Ссылки
• 9 Дополнительная литература
• 10 Внешние ссылки

Ген

Ген GABRB3 расположен на длинном плече хромосомы 15, в области q12 в геноме человека. Он расположен в генном кластере с двумя другими генами, GABRG3 и GABRA5. GABRB3 был первым геном, который был картирован в этой конкретной области. Он занимает около 250 килобайт и включает 10 экзонов в своей кодирующей области, а также два дополнительных альтернативных первых экзона, которые кодируют сигнальные пептиды. Альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие изоформы с отдельными сигнальными пептидами. Этот ген расположен в области импринтинга, которая охватывает область 15q11-13. Его последовательность значительно длиннее, чем у двух других генов, обнаруженных в его кластере генов, из-за большого 150 т.п.н. интрона, который он несет. Наблюдается закономерность репликации гена GABRB3, у людей материнский аллель реплицируется позже, чем отцовский аллель. Обоснование и значение этого паттерна неизвестны.

При сравнении генетической последовательности субъединицы бета-3 человека с последовательностями других субъединиц бета-3 позвоночных обнаруживается высокий уровень генетической консервативности. У мышей ген Gabrb3 расположен на хромосоме 7 его генома в стиле кластера генов, аналогичном некоторым другим субъединицам рецептора GABA A.

Функция

GABRB3 кодирует член семейства лиганд-управляемых ионных каналов. Кодируемый белок представляет собой одну из по меньшей мере 13 отдельных субъединиц мультисубъединичного хлоридного канала, который служит рецептором для гамма-аминомасляной кислоты, основного тормозного нейромедиатора нервной системы. Два других гена в кластере генов кодируют родственные субъединицы семейства. Во время развития, когда субъединица GABRB3 функционирует оптимально, ее роль в рецепторе GABA A позволяет пролиферацию, миграцию и дифференцировку клеток-предшественников, которые приводят к правильному развитию мозга. ГАМК А рецепторная функция ингибируется ионами цинка . Ионы связываются с рецептором аллостерически, механизм, который критически зависит от состава субъединиц рецептора.

De novo гетерозиготные миссенс-мутации в высококонсервативной области Ген GABRB3 может уменьшать амплитуды пикового тока нейронов или изменять кинетические свойства канала. Это приводит к потере ингибирующих свойств рецептора.

Субъединица бета-3 имеет очень сходные функции с человеческой версией субъединицы.

Структура

Кристаллическая структура гомопентамера β3 человека был опубликован в 2014 году. Изучение кристаллической структуры гомопентамера β3 человека выявило уникальные качества, которые наблюдаются только у эукариотических рецепторов цистеиновой петли. Характеристика рецептора и субъединиц GABA A помогает механистически определить мутации внутри субъединиц и то, какое прямое влияние мутации могут иметь на белок и его взаимодействия.

Экспрессия

Экспрессия GABRB3 не является постоянной среди всех клеток или на всех стадиях развития. Распределение экспрессии субъединиц рецептора GABA A (включая GABRB3) во время развития указывает на то, что GABA может функционировать как нейротрофический фактор, влияя на нейронную дифференцировку, рост и организацию цепи. Экспрессия субъединицы бета-3 достигает пика в разное время в разных частях мозга во время развития. Наивысшая экспрессия Gabrb3 у мышей в коре головного мозга и гиппокампе достигается пренатально, тогда как постнатально - в коре мозжечка. После наивысшего пика экспрессии экспрессия Gabrb3 существенно подавляется в таламусе и нижнем оливковом теле мыши. К зрелому возрасту уровень экспрессии в коре головного мозга и гиппокампе опускается ниже уровня экспрессии в процессе развития, но экспрессия в мозжечке не изменяется постнатально. Наивысшие уровни экспрессии Gabrb3 в зрелом мозге мыши наблюдаются в клетках Пуркинье и гранулярных клетках мозжечка, гиппокампа и грушевидной коры.

У людей субъединица бета-3, а также субъединицы двух соседних с ней генов (GABRG3 и GABRA5) биаллельно экспрессируются в коре головного мозга, что указывает на то, что ген не подвергается импринтингу в этих клетках.

Паттерны импринтинга

Из-за расположения GABRB3 в области импринтинга 15q11-13, обнаруженной у людей, этот ген подвергается импринтингу в зависимости от расположения и состояния развития клеток. Импринтинг отсутствует в головном мозге мыши, имея равную экспрессию материнских и отцовских аллелей.

Регламент

Фосфорилирование ГАМК A посредством цАМФ-зависимая протеинкиназа (PKA) обладает регулирующим действием, зависящим от задействованной бета-субъединицы. Механизм, с помощью которого киназа нацеливается на субъединицу bata-3, неизвестен. AKAP79 / 150 связывается непосредственно с субъединицей GABRB3, которая имеет решающее значение для ее собственного фосфорилирования, опосредованного PKA.

Gabrb3 демонстрирует значительно сниженную постнатальную экспрессию, когда у мышей дефицит MECP2. Когда ген MECP2 нокаутирован, экспрессия Gabrb3 снижается, что предполагает взаимосвязь положительной регуляции между двумя генами.

Клиническая значимость

Мутации в этом гене могут быть связаны с патогенезом синдрома Ангельмана, несиндромных орофациальных щелей, эпилепсии и аутизма. Ген GABRB3 был связан с навыками саванта, сопровождающими такие нарушения.

У мышей нокаутная мутация Gabrb3 вызывает тяжелую неонатальную смертность с присутствующим фенотипом волчьей пасти, выжившие, страдающие гиперактивностью, отсутствием координации и эпилептическими припадками. У этих мышей также наблюдаются изменения вестибулярной системы внутри уха, что приводит к плохим навыкам плавания, затруднению ходьбы по решетчатому полу и, как обнаружено, беспорядочно бегает кругами.

Синдром Ангельмана

Делеция гена GABRB3 приводит к синдрому Ангельмана у человека в зависимости от родительского происхождения делеции. Удаление отцовского аллеля GABRB3 не имеет известных последствий для этого синдрома, в то время как делеция материнского аллеля GABRB3 приводит к развитию синдрома.

Несиндромное орофациальное расщепление

Существует сильная связь между Уровни экспрессии GABRB3 и развитие собственно неба. Нарушение экспрессии GABRB3 может быть связано с пороком развития несиндромной заячьей губы с волчьей пастью или без нее. Расщелина губы и неба также наблюдалась у детей с перевернутыми дупликациями, охватывающими локус GABRB3. Нокаут субъединицы бета-3 у мышей приводит к расщеплению вторичного неба. Нормальные черты лица могут быть восстановлены путем встраивания трансгена Gabrb3 в геном мыши, в результате чего ген Gabrb3 в первую очередь отвечает за формирование волчьей пасти.

Расстройство аутистического спектра

Дупликации области синдрома Прадера-Вилли / Ангельмана, также известной как область импринтинга (15q11-13), которая включает ген GABRB3, присутствуют у некоторых пациентов с диагнозом аутизм. У этих пациентов наблюдаются классические симптомы, связанные с заболеванием. Дупликации области 15q11-13 у аутичных пациентов почти всегда имеют материнское происхождение (не отцовское) и составляют 1-2% случаев диагностированного аутистического расстройства. Этот ген также является кандидатом на аутизм из-за физиологической реакции бензодиазепина на рецептор ГАМК-А при использовании для лечения судорог и тревожных расстройств.

Мышь с дефицитом гена Gabrb3 была предложена в качестве модели расстройство аутистического спектра. Эти мыши демонстрируют аналогичные фенотипические симптомы, такие как неизбирательное внимание, дефицит различных исследовательских параметров, общительность, социальная новизна, гнездование и более низкая частота выращивания, что можно приравнять к характеристикам, обнаруживаемым у пациентов с диагнозом расстройство аутистического спектра. При изучении мышей с дефицитом Gabrb3 наблюдалась значительная гипоплазия червя мозжечка.

Неизвестная связь между аутизмом и локусом 155CA-2, расположенным внутри интрона в GABRB3.

Эпилепсия / Абсолютная эпилепсия в детстве

Дефекты передачи ГАМК часто были связаны с эпилепсией на животных моделях и в человеческих синдромах. У пациентов с синдромом Ангельмана с делецией гена GABRB3 наблюдаются абсансы. Снижение экспрессии субъединицы бета-3 является потенциальным фактором абсансной эпилепсии у детей.

См. Также

• рецептор ГАМК
• Наследственность аутизма

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

• белок GABRB3 +, + человек в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
• Обзор всей доступной структурной информации в PDB для UniProt : P28472 (субъединица рецептора гамма-аминомасляной кислоты бета-3) в PDBe-KB.

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте