Синдром делеции 22q13 - 22q13 deletion syndrome

Синдром делеции 22q13
Другие названия	Синдром Фелана – МакДермида
Мутации хромосомы 22 вызывают синдром 22q13.
Специальность	Медицинская генетика

Синдром делеции 22q13, также известный как синдром Фелана – Макдермида (ПМС ), является генетическим заболеванием, вызванным делециями или перестройками на q-конце (длинном плече) хромосомы 22. Любая аномальная генетическая вариация в области q13, которая проявляется со значительными проявлениями (фенотип ), типичными для терминальной делеции, может быть диагностирована как синдром делеции 22q13. Исследователи расходятся во мнениях относительно точного определения синдрома делеции 22q13. Консорциум по развитию синаптопатий определяет ПМС как вызванный мутациями SHANK3, определение, которое, по-видимому, исключает терминальные делеции. Требование о включении SHANK3 в определение поддерживается многими, но не теми, кто впервые описал синдром делеции 22q13.

Прототипная терминальная делеция 22q13 может быть обнаружена с помощью анализа кариотипа, но многие терминальные и межстраничные делеции слишком малы. Доступность технологии ДНК-микрочипов для одновременного выявления множественных генетических проблем была предпочтительным инструментом диагностики. Снижение стоимости всего секвенирования экзома и, в конечном итоге, секвенирования всего генома может заменить технологию ДНК-микрочипа для оценки кандидатов. Однако тесты флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) остаются ценными для диагностики случаев мозаицизма (мозаичная генетика) и хромосомных перестроек (например, кольцевой хромосомы, несбалансированной хромосомная транслокация ). Хотя ранние исследователи искали моногенное (единственный ген генетическое заболевание ) объяснение, недавние исследования не подтвердили эту гипотезу (см. Этиология ).

• 1 Признаки и симптомы
• 2 Причина
• 3 Диагностика и лечение
• 4 Эпидемиология
• 5 История
• 6 Примечания
• 7 Ссылки
• 8 Внешние ссылки

У больных наблюдается широкий спектр медицинских и поведенческих проявлений (таблицы 1 и 2). Пациенты постоянно характеризуются общей задержкой развития, умственной отсталостью, аномалиями речи, РАС поведением, гипотонией и легкими дисморфическими особенностями. В таблице 1 приведены дисморфические и медицинские состояния, о которых сообщалось у людей с ПМС. В таблице 2 суммированы психиатрические и неврологические факторы, связанные с ПМС. Большинство исследований включают в себя небольшие выборки или основаны на отчете родителей или обзоре медицинских карт для сбора информации, которая может частично объяснять вариативность в представлении некоторых из представленных характеристик. Для дальнейшей характеристики фенотипа необходимы более масштабные проспективные исследования.

Различные делеции влияют на конечную область длинной руки хромосома 22 (отцовская хромосома в 75% случаев), от 22q13.3 до 22qter. Хотя делеция чаще всего является результатом мутации de novo, существует унаследованная форма, возникающая в результате семейных хромосомных транслокаций с участием 22-й хромосомы. В форме de novo размер терминальной делеции варьируется и может составлять от 130 Кб (130 000 пар оснований ) до 9 Мб. Удаления размером менее 1 Мб очень редки (около 3%). Остальные 97% терминальных делеций затрагивают от 30 до 190 генов (см. Список ниже). Одно время считалось, что размер делеции не связан с основными клиническими особенностями. Это наблюдение привело к акценту на ген SHANK3, который находится рядом с концом хромосомы 22. Интерес к SHANK3 вырос, поскольку он стал ассоциироваться с расстройством аутистического спектра (РАС) и Шизофрения. С тех пор двенадцать других генов 22q13 (MAPK8IP2, CHKB, SCO2, SBF1, PLXNB2, MAPK12, PANX2, BRD1, CELSR1, WNT7B, TCF20) были связаны с расстройством аутистического спектра и / или Шизофрения (см. Ссылки ниже). Некоторые мутации SHANK3 имитируют синдром делеции 22q13, но мутации и микроделеции SHANK3 имеют весьма различное влияние.

Некоторые из основных особенностей синдрома делеции 22q13 зависят от размера делеции и не зависят от потери SHANK3. Как отмечалось выше, дистальный 1 Mb 22q представляет собой богатую генами область. Слишком мало клинических случаев, чтобы статистически измерить взаимосвязь между размером делеции и фенотипом в этой области. SHANK3 также соседствует с кластером генов (ARSA и MAPK8IP2), который с высокой вероятностью вносит вклад в ASD, что позволяет предположить, что эффекты делеции SHANK3 могут быть неотличимы от других генетических потерь. Знаковое исследование нейронов индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, культивированных у пациентов с синдромом делеции 22q13, показывает, что восстановление белка SHANK3 вызывает значительное, но неполное восстановление мембранных рецепторов, поддерживая как существенную роль SHANK3 и дополнительная роль других генов в дистальном 1 Mb хромосомы 22.

Существует интерес к влиянию MAPK8IP2 (также называемого IB2) при синдроме делеции 22q13. MAPK8IP2 особенно интересен, потому что он регулирует баланс между рецепторами NMDA и рецепторами AMPA. Гены SULT4A1 и PARVB могут вызывать синдром делеции 22q13 в случаях более проксимальных интерстициальных и больших терминальных делеций. В области 22q13 имеется около 187 генов, кодирующих белок. Группа генов (MPPED1, CYB5R3, FBLN1, NUP50, C22ORF9, KIAA1644, PARVB, TRMU, WNT7B и ATXN10), а также микроРНК могут все вносить вклад в потерю языка, функция, которая в значительной степени зависит от размер удаления. В том же исследовании было обнаружено, что макроцефалия, наблюдаемая у пациентов с синдромом делеции 22q13, может быть связана с WNT7B. FBLN1 отвечает за синполидактилию, а также за свой вклад в неврологические проявления (OMIM 608180 ).

Таблица генов, кодирующих белок, участвующих в синдроме делеции 22q13 (на основе Human Genome Browser - сборки hg38). Подчеркнутый выделяет 13 генов, связанных с аутизмом. Полужирным шрифтом выделены гены, связанные с гипотонией (на основе поиска «гипотония» в браузере фенотипов человека и в базе данных OMIM).

1. Клиническая генетика и генетическое тестирование

Для подтверждения диагноза ПМС необходимо генетическое тестирование. Прототипная терминальная делеция 22q13 может быть обнаружена с помощью анализа кариотипа, но многие терминальные и интерстициальные делеции слишком малы для обнаружения этим методом. У детей с подозрением на задержку развития или РАС следует заказывать хромосомный микрочип. Большинство случаев будет идентифицировано микрочипом; однако небольшие вариации в генах могут быть упущены. Снижение стоимости секвенирования всего экзома может заменить технологию ДНК-микрочипов для оценки гена-кандидата. Биологические родители должны быть протестированы с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), чтобы исключить сбалансированные транслокации или инверсии. Сбалансированная транслокация у одного из родителей увеличивает риск рецидива и наследственности внутри семьи (рис. 3).

Необходимо проводить клинические генетические исследования и обследования дисморфологии для оценки роста, полового развития, дисморфических особенностей (таблица 1) и скрининга на наличие пороки органов (таблица 2)

2. Когнитивная и поведенческая оценка

Все пациенты должны пройти комплексную оценку развития, когнитивных и поведенческих навыков у клиницистов, имеющих опыт работы с нарушениями развития. Когнитивная оценка должна быть адаптирована для людей со значительной задержкой речи и развития. Все пациенты должны быть направлены на специализированные речевые / языковые, профессиональные и физиотерапевтические осмотры.

3. Неврологическое лечение

Пациенты с ПМС должны регулярно наблюдаться детским неврологом для контроля двигательного развития, координации и походки, а также состояний, которые могут быть связаны с гипотонией. Окружность головы следует выполнять в плановом порядке до 36 месяцев. Учитывая высокую частоту судорожных расстройств (до 41% пациентов), описанную в литературе у пациентов с ПМС, и ее общее негативное влияние на развитие, видео ЭЭГ в ночное время следует рассматривать как раннее, чтобы исключить судорожную активность. Кроме того, следует рассмотреть возможность проведения базовой структурной МРТ головного мозга, чтобы исключить наличие структурных аномалий.

4. Нефрология

Все пациенты должны пройти базовое УЗИ почек и мочевого пузыря, а также провести цистоуретрограмму с мочеиспусканием, чтобы исключить структурные и функциональные аномалии. Почечные аномалии наблюдаются у 38% пациентов с ПМС. У пациентов с ПМС были зарегистрированы пузырно-мочеточниковый рефлюкс, гидронефроз, агенезия почек, диспластическая почка, поликистоз почек и рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей.

5. Кардиология

Врожденные пороки сердца (ВПС) регистрируются в выборках детей с ПМС с различной частотой (до 25%) (29,36). Наиболее частые ИБС включают регургитацию трикуспидального клапана, дефекты межпредсердной перегородки и открытый артериальный проток. Следует учитывать кардиологическое обследование, включая эхокардиографию и электрокардиограмму.

6. Гастроэнтерология

Желудочно-кишечные симптомы часто встречаются у людей с ПМС. Часто описываются гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, диарея и циклическая рвота.

Таблица 3: Рекомендации по клинической оценке при синдроме Фелана МакДермида.

Истинная распространенность ПМС не определена. По данным Фонда синдрома Фелана-Макдермида, во всем мире было идентифицировано более 1200 человек. Однако считается, что этот диагноз недооценивается из-за неадекватного генетического тестирования и отсутствия конкретных клинических признаков. Известно, что он с одинаковой частотой встречается у мужчин и женщин. Исследования с использованием хромосомных микрочипов для диагностики показывают, что по крайней мере 0,5% случаев РАС можно объяснить мутациями или делециями в гене SHANK3. Кроме того, когда РАС ассоциируется с ID, мутации или делеции SHANK3 были обнаружены у 2% людей.

Первый случай ПМС был описан в 1985 году Watt et al. др., который описал 14-летнего мальчика с тяжелой умственной отсталостью, легкими дисморфическими особенностями и отсутствием речи, что было связано с окончательной потерей дистального плеча хромосомы 22. В 1988 г. Phelan et al. описали аналогичную клиническую картину, связанную с делецией de novo в 22q13.3. Последующие случаи были описаны в последующие годы с аналогичной клинической картиной. Phelan et al. (2001) сравнили 37 субъектов с делецией 22q13 с признаками 24 случаев, описанных в литературе, и обнаружили, что наиболее распространенными признаками были глобальная задержка развития, отсутствие или задержка речи и гипотония. В 2001 году Bonaglia et al. Описали случай, связанный с синдромом делеции 22q.13 с нарушением работы гена SHANK3 (также называемого ProSAP2). В следующем году Андерлид и др. (2002) уточнили область в 22q13, предположительно ответственную за общую фенотипическую картину синдрома, до 100kb в 22q13.3. Из трех затронутых генов SHANK3 был идентифицирован как критический ген из-за его характера экспрессии и функции. Wilson et al. (2003) обследовали 56 пациентов с клиническими проявлениями ПМС, у всех из которых была функциональная потеря одной копии гена SHANK3. Однако позже та же группа продемонстрировала, что потеря гена SHANK3 не является существенным требованием для заболевания.

• Bonaglia MC, Giorda R, Mani E, et al. (2006). «Идентификация повторяющейся точки останова в гене SHANK3 при синдроме делеции 22q13.3». J. Med. Genet. 43 (10): 822–8. doi : 10.1136 / jmg.2005.038604. PMC 2563164. PMID 16284256.
• Мэннинг М.А., Кэссиди С.Б., Клерикуцио С. и др. (2004). «Терминальный синдром делеции 22q: недавно обнаруженная причина нарушения речи и языка в спектре аутизма». Педиатрия. 114 (2): 451–7. doi : 10.1542 / peds.114.2.451. PMID 15286229.
• Phelan MC, Rogers RC, Saul RA и др. (2001). «Синдром делеции 22q13». Am. J. Med. Genet. 101 (2): 91–9. doi : 10.1002 / 1096-8628 (20010615) 101: 2 <91::AID-AJMG1340>3.0.CO; 2-C. PMID 11391650.
• 22q13.org «Дом с синдромом делеции 22q13»
• Phelan MC, McDermid HE (2011). «Синдром делеции 22q13.3 (синдром Фелана-Макдермида)». Мол Синдромол. 2 (1): 186–201. doi : 10.1159 / 000334260. PMC 3366702. PMID 22670140.

• база данных DECIPHER запись для синдрома делеции 22q13