Войти
Гексокиназа-1 (HK1) является ферментом me, который у человека кодируется геном HK1 на хромосоме 10. Гексокиназы фосфорилируют глюкозу для производства глюкозы -6-фосфат (G6P), первая ступень в большинстве путей метаболизма глюкозы. Этот ген кодирует повсеместную форму гексокиназы, которая локализуется на внешней мембране митохондрий. Мутации в этом гене были связаны с гемолитической анемией из-за дефицита гексокиназы. Альтернативный сплайсинг этого гена приводит к пяти вариантам транскрипта, которые кодируют различные изоформы, некоторые из которых являются тканеспецифичными. Каждая изоформа имеет отдельный N-конец ; остальная часть белка идентична среди всех изоформ. Был описан шестой вариант транскрипта, но из-за присутствия нескольких стоп-кодонов он не кодирует белок. [предоставлено RefSeq, апрель 2009 г.]
HK1 - одна из четырех высокогомологичных изоформ гексокиназы у млекопитающих
Ген HK1 охватывает приблизительно 131 kb и состоит из 25 экзонов. Альтернативный сплайсинг его 5 ’экзонов дает разные транскрипты в разных типах клеток: экзоны 1-5 и экзон 8 (экзоны T1-6) являются экзонами, специфичными для семенников; экзон 6, расположенный примерно в 15 т.п.н. ниже тестис-специфических экзонов, является эритроидным -специфическим экзоном (экзон R); и экзон 7, расположенный примерно в 2,85 т.п.н. ниже экзона R, является первым 5’-экзоном для повсеместно экспрессируемой изоформы HK1. Более того, экзон 7 кодирует порин-связывающий домен (PBD), консервативный в генах HK1 млекопитающих. Между тем, оставшиеся 17 экзонов являются общими для всех изоформ HK1.
Помимо экзона R, для экспрессии HK-R необходим участок проксимального промотора, который содержит элемент GATA, сайт SP1, CCAAT и Ets-связывающий мотив. в эритроидных клетках.
Этот ген кодирует 100 кДа гомодимер с регуляторным N-концевым доменом (1-475), каталитический С-концевой домен (остатки 476-917) и альфа-спираль, соединяющая две его субъединицы. Оба терминальных домена состоят из большого субдомена и малого субдомена. Гибкая область С-концевого большого субдомена (остатков 766-810) может принимать различные положения, и предполагается, что она взаимодействует с основанием АТФ. Более того, глюкоза и G6P связываются в непосредственной близости в N- и C-концевых доменах и стабилизируют общее конформационное состояние C-концевого домена. Согласно одной модели, G6P действует как аллостерический ингибитор, который связывает N-концевой домен для стабилизации его замкнутой конформации, который затем стабилизирует конформацию C-концевого гибкого субдомена, который блокирует АТФ. Вторая модель утверждает, что G6P действует как активный ингибитор, который стабилизирует закрытую конформацию и конкурирует с АТФ за C-концевой сайт связывания. Результаты нескольких исследований показывают, что С-конец способен как к каталитическому, так и к регуляторному действию. Между тем, гидрофобный N-конец сам по себе не обладает ферментативной активностью, но содержит регуляторный сайт G6P и PBD, который отвечает за стабильность белка и связывание с внешней митохондриальной мембраной (OMM).
Являясь одной из двух митохондриальных изоформ гексокиназы и членом семейства сахарокиназ, HK1 катализирует ограничивающую скорость и первую обязательную стадию глюкозы. метаболизм, который представляет собой АТФ-зависимое фосфорилирование глюкозы до G6P. Физиологические уровни G6P могут регулировать этот процесс, ингибируя HK1, поскольку отрицательная обратная связь, хотя неорганический фосфат (Pi) может ослабить ингибирование G6P. Однако, в отличие от HK2 и HK3, HK1 непосредственно не регулируется P i, что лучше соответствует его повсеместной катаболической роли. Фосфорилируя глюкозу, HK1 эффективно предотвращает выход глюкозы из клетки и, таким образом, передает глюкозу на энергетический метаболизм. Более того, его локализация и прикрепление к OMM способствует связыванию гликолиза с митохондриальным окислительным фосфорилированием, что значительно увеличивает производство АТФ за счет прямой рециркуляции митохондриального АТФ / АДФ для удовлетворения энергетических потребностей клетки. В частности, связанный с OMM HK1 связывает VDAC1, чтобы вызвать открытие поры перехода митохондриальной проницаемости и высвобождение митохондриального АТФ для дальнейшего поддержания гликолитического процесса.
Еще одна важная функция для OMM-связанный HK1 обеспечивает выживание клеток и защиту от окислительного повреждения. Активация Akt киназы опосредуется связыванием HK1-VDAC1 как часть опосредованного фактором роста фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3) / выживания клеток Akt внутриклеточного сигнального пути, предотвращая, таким образом, высвобождение цитохрома с и последующий апоптоз. Фактически, есть доказательства того, что связывание VDAC антиапоптотическим HK1 и проапоптотическим креатинкиназой являются взаимоисключающими, что указывает на то, что отсутствие HK1 позволяет креатинкиназе связывать и открывать VDAC. Кроме того, HK1 продемонстрировал анти- апоптотическую активность за счет антагонизма Bcl-2 белков, расположенных в OMM, который затем ингибирует TNF -индуцированный апоптоз.
В префронтальной коре HK1 предположительно образует белковый комплекс с EAAT2, Na + / K + ATPase и aconitase, которые функционируют для удаления глутамата из перисинаптического пространства и поддержания низких базальных уровней в синаптической щели.
В частности, HK1 является наиболее широко экспрессируемой изоформой из четырех гексокиназ и конститутивно экспрессируется в большинстве тканей, хотя в основном он обнаруживается в мозге, почках и эритроцитах (эритроцитах). Его высокое содержание в сетчатке, особенно во внутреннем сегменте фоторецептора, внешнем плексиформном слое, внутреннем ядерном слое, внутреннем плексиформном слое и слое ганглиозных клеток, свидетельствует о его решающем метаболическом назначении. Он также экспрессируется в клетках, полученных из гематопоэтических стволовых клеток, таких как эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, а также из эритроидных -клетки-предшественники. Следует отметить, что HK1 является единственной изоформой гексокиназы, обнаруживаемой в клетках и тканях, функция которых наиболее сильно зависит от метаболизма глюкозы, включая мозг, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты и фибробласты. У крыс это также преобладающая гексокиназа в тканях плода, вероятно, из-за их конститутивного использования глюкозы.
Мутации в этом гене связаны с типом 4H Шарко– Болезнь Мари-Тута, также известная как наследственная моторная и сенсорная нейропатия по руссовскому типу (HMSNR). Из-за решающей роли HK1 в гликолизе дефицит гексокиназы был идентифицирован как причина эритроэнзимопатий, связанных с (HNSHA). Аналогичным образом, дефицит HK1 привел к церебральному повреждению белого вещества, порокам развития и психомоторной отсталости, а также к латентному сахарному диабету и пан миелопатии. Между тем, HK1 высоко экспрессируется в раковых заболеваниях, и его антиапоптотические эффекты наблюдались в высокогликолитических гепатомах клетках.
HK1 может быть причинно связан с настроением и психотическими расстройствами, включая униполярную депрессию (UPD), биполярное расстройство (BPD) и шизофрения благодаря ее роли в энергетическом метаболизме и выживании клеток. Например, накопление лактата в мозге пациентов с BPD и SCHZ потенциально является результатом отделения HK1 от OMM и, соответственно, гликолиза от окислительного фосфорилирования митохондрий. В случае SCHZ уменьшение прикрепления HK1 к OMM в париетальной коре привело к снижению способности обратного захвата глутамата и, таким образом, к выбросу глутамата из синапсов. Высвобожденный глутамат активирует внесинаптические рецепторы глутамата, что приводит к изменению структуры и функции глутаматных цепей, синаптической пластичности, фронтальной корковой дисфункции и, в конечном итоге, когнитивным нарушениям, характерным для SCHZ. Точно так же отслоение митохондрий Hk1 было связано с гипотиреозом, который включает аномальное развитие мозга и повышенный риск депрессии, в то время как его прикрепление приводит к нервному росту. При болезни Паркинсона отслоение HK1 от VDAC посредством опосредованного паркином убиквитилирования и деградация разрушает MPTP на деполяризованных митохондриях, что приводит к блокированию митохондриальной локализации Паркина и остановки гликолиза. Дальнейшие исследования необходимы для определения относительной отслойки HK1, необходимой в различных типах клеток при различных психических расстройствах. Это исследование также может способствовать разработке методов лечения, направленных на устранение причин отслоения, от генных мутаций до вмешательства таких факторов, как бета-амилоид пептид и инсулин.
A гетерозиготный миссенс-мутация в гене HK1 (изменение в положении 847 с глутамата на лизин) была связана с пигментным ретинитом. Поскольку эта заменяющая мутация расположена далеко от известных функциональных сайтов и не нарушает гликолитическую активность фермента, вполне вероятно, что мутация действует посредством другого биологического механизма, уникального для сетчатки. Примечательно, что исследования сетчатки мышей выявили взаимодействия между Hk1, митохондриальным металло-шапероном Cox11 и шаперонным белком Ranbp2, которые служат для поддержания нормального метаболизма и функции в сетчатке. Таким образом, мутация может нарушить эти взаимодействия и привести к деградации сетчатки. С другой стороны, эта мутация может действовать через антиапоптотическую функцию фермента, поскольку нарушение регуляции ассоциации гексокиназы и митохондрий рецепторами инсулина может вызвать апоптоз фоторецепторов и дегенерацию сетчатки. В этом случае лечение, которое сохраняет ассоциацию гексокиназа-митохондрии, может служить потенциальным терапевтическим подходом.
Известно, что HK1 взаимодействует с:
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы сделать ссылку на соответствующие статьи.
[[File:
[[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]] | {{bSize}}} px | alt = Гликолиз и глюконеогенез редактировать ]] Гликолиз и глюконеогенез редактировать 
