Войти
проницаемость митохондрий переходная пора (mPTP или MPTP ; также упоминается как PTP, mTP или MTP ) представляет собой белок, который образуется во внутренней мембране митохондрий при определенных патологических состояниях, таких как черепно-мозговая травма и инсульт. Открытие позволяет увеличить проницаемость митохондриальных мембран для молекул с молекулярной массой менее 1500 Дальтон. Индукция поры перехода проницаемости, переход проницаемости митохондриальной мембраны (mPT или MPT ), может привести к набуханию митохондрий и гибели клеток через апоптоз или некроз в зависимости от конкретных биологических условий.
Первоначально MPTP был открыт Хавортом и Хантер в 1979 году, и было обнаружено, что они участвуют в нейродегенерации, гепатотоксичности от агентов, связанных с Рейе, сердечном некрозе, нервных и мышечных дистрофиях среди других пагубных событий, вызывающих повреждение и смерть клеток.
MPT - одна из основных причин гибели клеток в различных условиях. Например, он является ключевым в гибели нейрональных клеток при эксайтотоксичности, при которой сверхактивация рецепторов глутамата вызывает чрезмерное поступление кальция в клетку. MPT также, по-видимому, играет ключевую роль в повреждении, вызванном ишемией, как это происходит при сердечном приступе и инсульте. Однако исследования показали, что поры MPT остаются закрытыми во время ишемии, но открываются, когда ткани реперфузируются кровью после ишемического периода, что также считается причиной реперфузионного повреждения.
. лежит в основе гибели клеток, вызванной синдромом Рея, поскольку химические вещества, которые могут вызывать этот синдром, такие как салицилат и вальпроат, вызывают MPT. MPT также может играть роль в митохондриальной аутофагии. Клетки, подвергшиеся воздействию токсичных количеств Ca ионофоров, также подвергаются MPT и гибели в результате некроза.
Хотя модуляция MPT широко изучена, мало что известно о ее структуре. Первоначальные эксперименты Сабо и Зоратти предположили, что MPT может содержать молекулы зависимого от напряжения анионного канала (VDAC). Тем не менее, эта гипотеза оказалась неверной, поскольку митохондрии VDAC все еще были способны подвергаться MPT. Дальнейшая гипотеза группы Хейлстрапа убедительно предполагала, что MPT был образован адениннуклеотидной транслоказой (ANT) внутренней мембраны, но генетическое удаление такого белка все же привело к началу MPT. Таким образом, единственными идентифицированными компонентами МФТП являются TSPO (ранее известный как периферический бензодиазепиновый рецептор), расположенный на внешней мембране митохондрий, и циклофилин -D в матриксе митохондрий.. Мыши, у которых отсутствует ген циклофилина-D, развиваются нормально, но их клетки не подвергаются циклоспорину А-чувствительной MPT, и они устойчивы к некротической смерти от ишемии или перегрузки Са или свободных радикалов. Однако эти клетки действительно умирают в ответ на стимулы, которые убивают клетки посредством апоптоза, что позволяет предположить, что MPT не контролирует гибель клеток в результате апоптоза.
Агенты, которые временно блокируют MPT, включают иммунный супрессор циклоспорин A (CsA); (MeValCsA), не иммунодепрессант производное CsA; другой неиммунодепрессивный агент, NIM811, 2-аминоэтоксидифенилборат (2-APB), бонгкрекиновая кислота и алиспоривир (также известный как Debio-025). TRO40303 - это недавно синтезированный блокатор MPT, разработанный компанией Trophos и в настоящее время проходит фазу I клинических испытаний.
Вероятность открытия MPTP повышают различные факторы. В некоторых митохондриях, например, в центральной нервной системе, высокие уровни Ca в митохондриях могут вызвать открытие поры MPT. Возможно, это связано с тем, что Са связывается и активирует сайты связывания Са на матричной стороне МРТР. Индукция MPT также происходит из-за рассеивания разницы в напряжении на внутренней митохондриальной мембране (известной как трансмембранный потенциал, или Δψ). В нейронах и астроцитах вклад мембранного потенциала в индукцию MPT сложен, см. Присутствие свободных радикалов, еще один результат чрезмерных концентраций внутриклеточного кальция , также может привести к открытию поры MPT.
Другие факторы, повышающие вероятность того, что MPTP будет индуцироваться, включая присутствие определенных жирных кислот и неорганического фосфата. Однако эти факторы не могут открыть поры без Ca, хотя при достаточно высоких концентрациях только Ca может вызвать MPT.
Стресс в эндоплазматическом ретикулуме может быть фактором, запускающим MPT.
Условия, при которых поры закрываются или остаются закрытыми, включают кислые условия, высокие концентрации АДФ, высокие концентрации АТФ и высокие концентрации НАДН. Двухвалентные катионы, такие как Mg, также ингибируют MPT, поскольку они могут конкурировать с Ca за сайты связывания Ca на матриксе и / или цитоплазматической стороне MPTP.
Многочисленные исследования показали, что MPT является ключевым фактором повреждения нейронов, вызванного эксайтотоксичностью.
Индукция MPT, которая увеличивает проницаемость митохондриальной мембраны, вызывает дальнейшую деполяризацию митохондрий, то есть что Δψ отменяется. Когда Δψ теряется, протоны и некоторые молекулы могут беспрепятственно проходить через внешнюю митохондриальную мембрану. Потеря Δψ препятствует производству аденозинтрифосфата (АТФ), основного источника энергии клетки, поскольку митохондрии должны иметь электрохимический градиент, чтобы обеспечить движущую силу для производства АТФ.
При повреждении клеток в результате таких состояний, как нейродегенеративные заболевания и травма головы, открытие поры перехода митохондриальной проницаемости может значительно снизить выработку АТФ и вызвать АТФ-синтаза, чтобы начать гидролиз, а не продуцировать АТФ. Это вызывает дефицит энергии в клетке, как раз тогда, когда она больше всего нуждается в АТФ для подпитки активности ионных насосов, таких как обменник Na / Ca, который должен быть активирован больше, чем в обычных условиях. чтобы избавить клетку от лишнего кальция.
MPT также позволяет Ca покидать митохондрии, что может создавать дополнительную нагрузку на соседние митохондрии и может активировать вредные кальций-зависимые протеазы, такие как кальпаин.
Реактивный кислород виды (ROS) также образуются в результате открытия поры MPT. MPT может позволить молекулам антиоксиданта, таким как глутатион, выходить из митохондрий, снижая способность органелл нейтрализовать АФК. Кроме того, электронно-транспортная цепь (ETC) может производить больше свободных радикалов из-за потери компонентов ETC, таких как цитохром c, через МРТР. Потеря компонентов ETC может привести к выходу электронов из цепи, которые затем могут восстанавливать молекулы и образовывать свободные радикалы.
MPT заставляет митохондрии становиться проницаемыми для молекул размером менее 1,5 кДа, которые, оказавшись внутри, втягивают воду, увеличивая осмолярную нагрузку органелл. Это событие может привести к набуханию митохондрий и может вызвать разрыв внешней мембраны с высвобождением цитохрома с. Цитохром с, в свою очередь, может вызвать клетку пройти через апоптоз («совершить самоубийство»), активируя проапоптотические факторы. Другие исследователи утверждают, что не разрыв митохондриальной мембраны приводит к высвобождению цитохрома с, а скорее другой механизм, такой как транслокация молекулы по каналам на внешней мембране, который не включает MPTP.
Много исследований обнаружил, что судьба клетки после инсульта зависит от степени MPT. Если MPT происходит лишь в незначительной степени, клетка может восстановиться, тогда как если это происходит в большей степени, она может подвергнуться апоптозу. Если это произойдет в еще большей степени, клетка, вероятно, подвергнется некротической гибели клетки.
Хотя МФТП изучается в основном в митохондриях из источников млекопитающих, митохондрии различных видов также пройти аналогичный переход. Хотя его появление можно легко обнаружить, его цель все еще остается неуловимой. Некоторые предполагают, что регулируемое открытие поры MPT может минимизировать повреждение клеток, заставляя митохондрии, продуцирующие АФК, подвергаться селективной лизосомно-зависимой митофагии в условиях дефицита питательных веществ. В тяжелых стрессовых / патологических условиях открытие МРТР может вызвать гибель поврежденных клеток, главным образом, из-за некроза.
Существует разногласие по поводу того, может ли МФТР существовать в безвредном состоянии с "низкой проводимостью". Это состояние с низкой проводимостью не вызовет MPT и позволит определенным молекулам и ионам пересекать митохондриальные мембраны. Состояние с низкой проводимостью может позволить маленьким ионам, таким как Са, быстро покидать митохондрии, чтобы помочь в циклическом цикле Са в здоровых клетках. Если это так, MPT может быть вредным побочным эффектом аномальной активности обычно полезного MPTP.
МФТП был обнаружен в митохондриях растений, дрожжей, таких как Saccharomyces cerevisiae, птиц, таких как цесарки, и примитивных позвоночных, таких как балтийская минога. В то время как переход проницаемости очевиден в митохондриях из этих источников, их чувствительность к его классическим модуляторам может отличаться по сравнению с митохондриями млекопитающих. Тем не менее, нечувствительный к CsA MPTP может запускаться в митохондриях млекопитающих при соответствующих экспериментальных условиях, что убедительно свидетельствует о том, что это событие может быть консервативной характеристикой во всем эукариотическом домене.
