Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Ринвок |
| Другие названия | ABT-494 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a619051 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы. введения | Перорально |
| Класс препарата | Ингибитор янус-киназы (JAK) |
| код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 52% |
| Метаболизм | Печень (CYP3A основной, CYP2D6 второстепенный) |
| Метаболиты | M4, ацил глюкуронид |
| Период полувыведения | 9–14 (6–15) часов |
| Выведение | В основном без изменений в кале (38%) и моче (24%) |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C17H19F3N6O |
| Молярная масса | 380,375 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
Упадацитиниб, продаваемый под торговой маркой Rinvoq, представляет собой ингибитор янус-киназы (JAK) для лечения умеренно-очень активных ревматоидный артрит рит у взрослых, где метотрексат (препарат, применяемый для лечения активного артрита) не подействовал или не переносился. Он был одобрен для медицинского применения в США и Европейском Союзе в 2019 году и был разработан биотехнологической компанией AbbVie.
Общие побочные эффекты включают инфекции верхних дыхательных путей (простуда, инфекции носовых пазух), тошнота, кашель и жар.
Упадацитиниб действует, блокируя действие ферментов, называемых киназами Януса. Эти ферменты участвуют в создании процессов, ведущих к воспалению, и блокирование их действия приводит к контролю воспаления в суставах.
Упадацитиниб показан для лечения активного ревматоидного артрита средней и тяжелой степени у взрослых, которые неадекватно отреагировали или которые не переносят один или несколько модифицирующие болезнь противоревматические препараты (DMARD). Упадацитиниб может использоваться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом.
Препарат противопоказан людям с активным туберкулезом и другими тяжелыми инфекциями. тяжелое поражение печени (оценка по шкале Чайлд-Пью C) и во время беременности.
Использование упадацитиниба в комбинации с другими ингибиторами киназы Янус, биологическими БПВП или сильнодействующими иммунодепрессантами, такие как азатиоприн и циклоспорин, не рекомендуется.
Вещества, которые сильно ингибируют фермент печени CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол или кларитромицин, повышают концентрацию упадацитиниба в организме. В одном исследовании кетоконазол увеличивал его AUC на 75%. И наоборот, вещества, которые сильно индуцируют CYP3A4, более низкие концентрации упадацитиниба. Например, в исследовании рифампицин снижал AUC на 60%.
Упадацитиниб, по-видимому, является слабым индуктором CYP3A4, поскольку он снижает концентрации других субстратов этот фермент (например, AUC мидазолама на 26%). Не действует на субстраты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6.
Общие побочные эффекты: инфекции верхних дыхательных путей, такие как простуда и инфекции носовых пазух (13,5% пациентов в исследованиях), тошнота (3,5%), кашель (2,2%).), лихорадка и повышение ферментов печени. К серьезным побочным эффектам относятся инфекции, в том числе опасные для жизни, такие как пневмония, целлюлит, туберкулез, а также опоясывающий лишай и другие герпес инфекции.
киназы Януса (JAK) представляют собой семейство цитоплазматических тирозинкиназ функция которого состоит в том, чтобы передавать опосредованные цитокином сигналы по пути JAK-STAT. Существует четыре подтипа JAK, каждый из которых имеет перекрывающиеся рецепторы. Ингибиторы этого семейства ферментов (якинибы ) показали эффективность при лечении некоторых воспалительных и аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Однако первое поколение этих препаратов, тофацитиниб и руксолитиниб, не обладало селективностью по подтипу, влияя на JAK1 / JAK3 и JAK1 / JAK2 соответственно. Это привело к побочным эффектам, ограничивающим дозу, в этом многообещающем классе препаратов. Упадацитиниб представляет собой ингибитор Янус-киназы второго поколения, который является селективным в отношении подтипа JAK1 этого фермента по сравнению с JAK2 (74 раза), JAK3 (58 раз) и подтипы тирозинкиназы 2.
После перорального приема упадацитиниб достигает самых высоких концентраций в плазме крови через два-четыре часа. Жирная пища не оказывает клинически значимого влияния на ее резорбцию. Устойчивые условия достигаются через четыре дня; накопление минимально. Нет значительного эффекта первого прохода. Находясь в кровотоке, 52% вещества связывается с белками плазмы. Он в основном метаболизируется CYP3A4 и, возможно, в меньшей степени CYP2D6. Наиболее важный путь состоит из окисления до карбоновой кислоты и последующего глюкуронирования с образованием метаболита, называемого M4. Однако 79% препарата циркулирует в форме самого упадацитиниба и только 13% - в форме M4. Другие метаболиты присутствуют только в небольших количествах. Ни один из них не является фармакологически активным.
Препарат выводится в основном в виде исходного вещества, из которых 38% находятся в кале и 24% в моче. Среднее конечный период полувыведения составляет от 9 до 14 часов.
Исследование фазы I показало, что упадацитиниб следует двухэкспоненциальное распределение с конечным периодом полураспада 6–16 часов. Не было значительного накопления в диапазоне доз 3–36 мг в день. У пациентов с ревматоидным артритом, принимающих метотрексат, взаимодействия не обнаружено. Наиболее частым нежелательным явлением была головная боль, но ее частота была аналогична таковой при приеме плацебо (15,6% для упадацитиниба против 16,7% для плацебо). Исследование абсорбции и метаболизма показало, что дозирование после приема пищи с высоким содержанием жиров не влияло на общее воздействие упадацитиниба с течением времени (площадь под кривой или AUC ). Ингибирование CYP3A с помощью кетоконазола увеличивает общую AUC, что указывает на важность этого метаболического пути.
Были начаты два исследования фазы IIb для изучения эффективности и безопасности упадацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, и одно исследование фазы II было начато у пациентов с болезнью Крона.
В первое исследование было включено 276 пациентов с ревматоидным артритом, которые ранее испытывали неадекватный ответ на терапию противоопухолевым фактором некроза (TNF) и в настоящее время получают на стабильной дозе метотрексата. Пациенты были рандомизированы для получения 3, 6, 12 или 18 мг два раза в день или плацебо. Первичной конечной точкой было улучшение симптомов на 20% в соответствии с критериями улучшения Американского колледжа ревматологии (ACR20 ). По завершении исследования было обнаружено, что показатели ответа были значительно выше у тех, кто получал упадацитиниб, по сравнению с теми, кто получал только плацебо (36–42% и 22–26%, соответственно). Побочные эффекты включали головную боль, тошноту и инфекцию, но серьезных инфекций не было.
Во втором исследовании фазы IIb было набрано 300 пациентов с ревматоидным артритом, у которых был неадекватный ответ на метотрексат. Пациенты были рандомизированы для получения 3, 6, 12 или 18 мг два раза в день или плацебо. Первичной конечной точкой было улучшение симптомов на 20% в соответствии с критериями улучшения Американского колледжа ревматологии (ACR20). По завершении исследования было обнаружено, что показатели ответа были значительно выше у тех, кто получал упадацитиниб, по сравнению с теми, кто получал только плацебо. (62%, 68%, 80%, 64% и 76% для доз 3, 6, 12, 18 и 24 мг соответственно), чем с плацебо (46%). Улучшение симптомов было быстрым, со значительными изменениями показателей заболевания к 2-й неделе. Побочные эффекты были легкими, наиболее серьезными были инфекции. Один случай внебольничной пневмонии произошел при приеме 12 мг.
В этом 16-недельном исследовании приняли участие 220 пациентов с болезнью Крона в активной или тяжелой форме. Участники также должны были испытывать неадекватный ответ или непереносимость иммунотерапии или ингибиторов TNF. Пациенты были рандомизированы для лечения упадацитинибом в дозе 3, 6, 12, 24 мг два раза в день или 24 мг один раз в день в течение 16 недель или плацебо с последующей расширенной терапией вслепую в течение 36 недель. Ко-первичными конечными точками была доля пациентов, достигших клинической ремиссии (частота мягкого стула или ежедневная оценка боли в животе) на 16 неделе и эндоскопическая ремиссия на 12 или 16 неделе. Вторичные конечные точки включали значительный клинический ответ (уменьшение симптомов на ≥30%). на 16-й неделе и эндоскопический ответ (уменьшение симптомов на ≥25%) на 12-й или 16-й неделе. На 16-й неделе 22% пациентов, принимавших 24 мг дважды в день, достигли эндоскопической ремиссии с упадацитинибом по сравнению с 0% пациентов, принимавших плацебо. 27% пациентов, принимавших дозу 6 мг два раза в сутки, достигли клинической ремиссии по сравнению с 11% пациентов, принимавших плацебо. Побочные эффекты не были связаны с дозой. Сообщалось об одном случае немеланомного рака кожи в группе, принимавшей 24 мг два раза в день.
Abbvie запланировала в общей сложности шесть исследований фазы III, в которых будет оцениваться более 4000 пациентов с ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени. Запланированы два испытания фазы III, в которых будут изучены участники с псориатическим артритом, и одно - с участием участников с язвенным колитом.
В ВЫБОР-СРАВНЕНИИ 1629 пациентов с ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени и неадекватным ответом на метотрексат были рандомизированы (2: 2: 1) для приема упадацитиниба 15 мг один раз в сутки, плацебо, или адалимумаб 40 мг на стабильном фоне метотрексата. Первичными конечными точками были ACR20 и DAS28CRP <2.6 versus placebo at week 12; inhibition of radiographic progression was evaluated at week 26. The study was designed and powered to test for non-inferiority and superiority of upadacitinib versus adalimumab clinically and functionally. At week 12, both primary endpoints were met for upadacitinib versus placebo (p≤0.001). ACR20 was achieved by 71% versus 36%, and DAS28CRP<2.6 by 29% versus 6%. Upadacitinib was superior to adalimumab for ACR50, DAS28CRP≤3.2, ΔPain and ΔHAQDI. At week 26, more patients on upadacitinib vs placebo or adalimumab achieved low disease activity or remission (p≤0.001). Radiographic progression was less and observed in fewer patients receiving upadacitinib versus placebo (p≤0.001). Up to week 26, adverse events (AEs) including serious infections were comparable for upadacitinib and adalimumab. The proportions of patients with serious AEs and AEs leading to discontinuation were highest for adalimumab; the proportion with herpes zoster and CPK elevations was highest for upadacitinib. Three malignancies, five MACE, and four deaths were reported, none on upadacitinib. Six venous thromboembolic events were reported [placebo, one; upadacitinib, two; adalimumab, three]. Upadacitinib was superior to placebo and adalimumab for improving signs, symptoms and physical function in RA patients on background methotrexate, and significantly inhibited radiographic progression versus placebo, while the overall safety profile was generally similar to adalimumab, except for higher rates of herpes zoster and CPK elevations on upadacitinib.
SELECT-CHOICE было испытанием фазы III, в котором сравнивали упадацитиниб и абатацепт у 612 человек, у которых ревматоидный артрит не поддавался биологическому лечению. DMARD. Он сравнил их способность снижать показатель активности заболевания-28 с CRP (DAS-28 CRP), показателем тяжести ревматоидного артрита, который включает количество болезненных и опухших суставов, уровень С-реактивного белка. (маркер воспаления) и общее состояние здоровья по стандартизированной шкале. Исследование показало, что после 12 недель лечения у людей, получавших упадацитиниб, были более низкие показатели СРБ по DAS-28 и более высокая скорость ремиссии. Также был более высокий уровень серьезных и оппортунистических инфекций, повышенного уровня ферментов печени и тромбоэмболии в группе упадацитиниба.
Упадацитиниб был одобрен для медицинского применения в США в августе 2019 года.
Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило упадацитиниб на основе данных пяти клинических испытаний (испытание 1 / NCT02706873, испытание 2 / NCT02706951, испытание 3 / NCT02675426, испытание 4 / NCT02629159, Trial 5 / NCT02706847) с участием 3141 участника с активным ревматоидным артритом (РА). Испытания проводились в Австралии, Новой Зеландии, Израиле, Южной Африке, Азии, Северной / Центральной / Южной Америке и Европе.
Пять испытаний установили преимущества и побочные эффекты упадацитиниба. В исследованиях участвовали участники с активным РА от умеренной до тяжелой степени, у которых модифицирующие болезнь противоревматические препараты (DMARDS) не работали или не переносились. У всех участников было по крайней мере шесть болезненных и шесть опухших суставов и повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ). ВчСРБ - это вещество, вырабатываемое организмом для защиты от болезней. Испытания длились до 5 лет.
В испытание 1 приняли участие участники, которые никогда не лечились метотрексатом. Участники были случайным образом распределены для получения одной из двух доз упадацитиниба или метотрексата ежедневно в течение 24 недель. Ни субъект, ни медицинские работники не знали, какое лекарство принималось до окончания этого 24-недельного периода лечения.
В исследование 2 были включены участники, у которых метотрексат не помог. Участников случайным образом распределили для приема одной из двух доз упадацитиниба внутрь ежедневно или для продолжения их обычной дозы метотрексата в течение 14 недель. На 14 неделе участники, которым был назначен метотрексат, ежедневно получали упадацитиниб внутрь. Ни субъект, ни медицинские работники не знали, какое лекарство давалось.
В испытание 3 были включены участники, у которых DMARDS не сработал. Участники были случайным образом распределены для получения одной из двух доз упадацитиниба или плацебо ежедневно внутрь в дополнение к DMARDS в течение 12 недель. На 12 неделе участники, получавшие плацебо, были повторно назначены на ежедневный прием упадацитиниба. Ни субъект, ни медицинские работники не знали, какое лекарство ему давали.
В испытание 4 были включены участники, у которых MTX не помогал. Участников случайным образом распределили для ежедневного приема упадацитиниба или плацебо внутрь в дополнение к метотрексату в течение 14 недель. Участники, получавшие плацебо, у которых не было адекватного улучшения признаков и / или симптомов, могли быть переведены на упадацитиниб после 14 недели. На 26 неделе все участники, получавшие плацебо, были переведены на упадацитиниб один раз в день внутрь. Ни субъект, ни медицинские работники не знали, какое лекарство ему давали.
В испытание 5 были включены участники, у которых DMARDS не работал или не переносился. Участники были случайным образом распределены для получения одной из двух доз упадацитиниба или плацебо, ежедневно добавляемых к DMARD в течение 12 недель. На 12 неделе участники, получавшие плацебо, были повторно назначены на ежедневный прием упадацитиниба.
Польза упадацитиниба была измерена путем сравнения доли участников, получавших упадацитиниб, которые достигли ответа 20 баллов Американского колледжа ревматологии (ACR20) на неделя 12 или неделя 14 в зависимости от доли участников, получавших метотрексат или плацебо, которые достигли ответа ACR20. ACR20 на 20% снижает симптомы РА.
Упадацитиниб был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в декабре 2019 года.
