Войти
| Фосфатидилэтаноламин N-метилтрансфераза | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер EC | 2.1.1.17 | ||||||||
| Номер CAS | 37256-91-0 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Представление IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | Представление NiceZyme | ||||||||
| KEGG | Запись KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| PRIAM | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| генная онтология | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Обзор реакций, катализируемых фосфатидилэтаноламин-N-метилтрансферазой (PEMT Фосфатидилэтаноламин-N-метилтрансфераза (сокращенно PEMT ) представляет собой фермент трансфераза (EC 2.1.1.17 ), который преобразует фосфатидилэтаноламин (PE) в фосфатидилхолин (PC) в печени. У человека он кодируется геном PEMT в области синдрома Смита-Магениса на хромосоме 17.
, тогда как путь CDP-холин, в котором холин, полученный либо с пищей, либо в результате метаболизма холинсодержащих липидов, превращается в ПК, составляет примерно 70% биосинтеза ПК в печени, путь PEMT, как было показано, сыграл решающую эволюционную роль в обеспечении ПК во время времена голода. Кроме того, ПК, полученный с помощью PEMT, играет широкий спектр физиологических ролей, используемых в синтезе холина, мембранной структуре гепатоцитов, секреции желчи и липопротеинах очень низкой плотности (ЛПОНП).
Фосфатидилэтаноламин N-метилтрансфераза также известная как липидметилтрансфераза, LMTase, фосфатидилэтаноламинметилтрансфераза, фосфатидилэтаноламин-N-метилаза и фосфатидилэтаноламин-S-аденозилметионин-метилтрансфераза.
Фермент PEMT превращает фосфатидилэтаноламин (PE) в фосфатидилхолин (PC) посредством трех последовательных метилирований посредством S-аденозилметионин (SAM). Фермент обнаружен в эндоплазматическом ретикулуме и мембранах, связанных с митохондриями. На его долю приходится ~ 30% биосинтеза ПК, причем путь CDP-холина или пути Кеннеди составляет ~ 70%. PC, обычно самый распространенный фосфолипид у животных и растений, составляет более половины фосфолипидов клеточной мембраны и примерно 30% всего содержания липидов клетки. Таким образом, путь PEMT имеет решающее значение для поддержания целостности мембраны.
ПК, полученный посредством пути PEMT, может расщепляться фосфолипазами C /D, что приводит к образованию de novo холина.. Таким образом, путь PEMT способствует поддержанию функции мозга и печени и более масштабному энергетическому метаболизму в организме.
Молекулы ПК, полученные в результате метилирования PE, катализируемого PEMT, более разнообразны и, как правило, содержат более длинные цепи, 51>полиненасыщенные виды и более арахидонат, тогда как те, которые продуцируются по пути CDP-холин, обычно состоят из насыщенных цепей средней длины.
Основной путь утилизации PC в печени выделение желчи в кишечник. Активность PEMT также диктует нормальную секрецию липопротеинов очень низкой плотности (VLDL) печенью. PEMT также является важным источником и регулятором гомоцистеина плазмы, который может секретироваться или превращаться в метионин или цистеин.
Точный механизм с помощью которых PEMT катализирует последовательное метилирование PE тремя молекулами SAM с образованием PC, остается неизвестным. Кинетический анализ, а также секвенирование аминокислоты и гена пролили некоторый свет на то, как работает фермент. Исследования показывают, что один сайт связывания субстрата связывает все три фосфолипида, метилированные PEMT: PE, фосфатидилмонометилэтаноламин (PMME) и фосфатидилдиметилэтаноламин. Было показано, что первое метилирование PE в PMME является лимитирующей стадией при превращении PE в PC. Предполагается, что структура или специфическая конформация, принятая PE, имеет более низкое сродство к активному сайту PEMT; следовательно, после метилирования PMME будет немедленно преобразован в PDME, а PDME в PC через механизм Bi-Bi или пинг-понг, прежде чем другая молекула PE сможет войти в активный сайт.
Очистка PEMT, проведенная Нилом Д. Риджуэем и Деннисом Э. Вэнсом в 1987 году, дала белок 18,3 кДа. Последующее клонирование, секвенирование и экспрессия кДНК PEMT привели к получению белка 22,3 кДа из 199 аминокислот. Хотя ферментативная структура неизвестна, предполагается, что PEMT содержит четыре гидрофобных участка, перекрывающих мембрану, причем оба его C- и N-конца находятся на цитозольной стороне мембраны ER. Кинетические исследования указывают на общий сайт связывания субстратов PE, PMME и PDME. Мотивы связывания SAM были идентифицированы как в третьей, так и в четвертой трансмембранной последовательностях. Сайт-направленный мутагенез определил, что остатки Gly98, Gly100, Glu180 и Glu181 необходимы для связывания SAM в активном сайте.
Активность PEMT не связана с массой фермента, а скорее регулируется поставкой субстратов, включая ПЭ, а также ПММЕ, ПДМЭ и САМ. Низкие уровни субстрата подавляют PEMT. Этот фермент дополнительно регулируется S-аденозилгомоцистеином, вырабатываемым после каждого метилирования.
Экспрессия гена PEMT регулируется факторами транскрипции, включая активаторный белок 1 (AP-1) и Sp1. Sp1 является негативным регулятором транскрипции PEMT, но в то же время является позитивным регулятором транскрипции холин-фосфатцитидилилтрансферазы (CT). Это один из нескольких примеров реципрокной регуляции PEMT и CT в путях PEMT и CDP-холин. Также было показано, что эстроген является положительным регулятором транскрипции PEMT гепатоцитов. Удаление сайта связывания эстрогена в области промотора PEMT может увеличить риск стеатоза печени из-за дефицита холина.
Обзор биологической роли и регуляции фосфатидилэтаноламин-N-метилтрансферазы (PEMT) Дефицит PEMT у мышей, генетически индуцированный нокаутом гена PEMT , оказал минимальное влияние на уровни PE и PC. Однако после того, как они получали диету с дефицитом холина, у мышей развивалась тяжелая печеночная недостаточность. Быстрое истощение PC из-за секреции PC желчью, а также утечка белка из-за потери целостности мембран из-за пониженного соотношения PC / PE, привели к стеатозу и стеатогепатиту.
Замена Val-Met в остатке 175, ведущая снижение активности PEMT, было связано с неалкогольной жировой болезнью печени. Эта замена также была связана с увеличением частоты неалкогольного стеатогепатита.
A однонуклеотидный полиморфизм (от G до C) в промоторной области PEMT, как было показано, способствует развитию органной дисфункции в сочетании с диета с низким содержанием холина.
PEMT модулирует уровни в плазме крови гомоцистеина, который либо секретируется, либо превращается в метионин или цистеин. Высокий уровень гомоцистеина связан с сердечно-сосудистым заболеванием и атеросклерозом, особенно заболеванием коронарной артерии. Дефицит PEMT предотвращает атеросклероз у мышей, получавших пищу с высоким содержанием жиров и холестерина. Это в значительной степени является результатом более низких уровней липидов VLDL у мышей с дефицитом PEMT. Кроме того, пониженное содержание липидов (ПК) в ЛПОНП вызывает изменения в структуре липопротеинов, которые позволяют быстрее выводить их у мышей с дефицитом PEMT.
PEMT-дефицит было показано, что мыши, получавшие пищу с высоким содержанием жиров, сопротивляются увеличению веса и защищены от инсулинорезистентности. Одна из возможных причин этого явления заключается в том, что эти мыши, которые демонстрируют гиперметаболическое поведение, больше полагаются на глюкозу, чем на жиры для получения энергии. Был сделан вывод, что недостаточное количество холина приводило к отсутствию набора веса, что подтверждается тем фактом, что ПК, продуцируемый посредством пути PEMT, может использоваться для образования холина.
Мыши с дефицитом PEMT показали повышенное содержание глюкагона в плазме 161>, повышенная экспрессия в печени рецептора глюкагона, фосфорилированная AMP-активированная протеинкиназа (AMPK) и серин-307-фосфорилированный рецептор инсулина субстрат 1 (IRS1-s307), который блокирует опосредованную инсулином передачу сигнала; вместе они способствуют усилению глюконеогенеза и, в конечном итоге, резистентности к инсулину. Другая возможность заключается в том, что недостаток PEMT в жировой ткани может повлиять на нормальное отложение жира.
Эта статья включает текст из Национальной библиотеки США of Medicine, который находится в общественном достоянии.
