Войти
| Препроорексин | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Фаза растворения ЯМР структура орексина А основана на координатах PDB 1R02 . | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | Орексин | ||||||||
| Pfam | PF02072 | ||||||||
| InterPro | IPR001704 | ||||||||
| SCOPe | 1cq0 / SUPFAM | ||||||||
| суперсемейство OPM | 145 | ||||||||
| белок OPM | 1wso | ||||||||
| |||||||||
| предшественник нейропептида орексина (гипокретина) | |
|---|---|
 Структура ЯМР орексина B в фазе раствора на основе координат PDB 1CQ0 . | |
| Идентификаторы | |
| Символ | HCRT |
| Альт. символы | PPOX, OX |
| NCBI-ген | 3060 |
| HGNC | 4847 |
| OMIM | 602358 |
| RefSeq | NM_001524 |
| UniProt | O43612 |
| Прочие данные | |
| Locus | Chr. 17 q21 |
Орексин (), также известный как гипокретин, представляет собой нейропептид, регулирующий возбуждение, бодрствование и аппетит. Наименее распространенная форма нарколепсии, тип 1, при которой у пациента наблюдается кратковременная потеря мышечного тонуса (катаплексия ), вызвана нехваткой орексина в головном мозге из-за разрушения клетки, которые его продуцируют.
В человеческом мозге всего 10 000–20 000 вырабатывающих орексин нейронов, расположенных преимущественно в перифорниальной области и боковом гипоталамусе. Они широко проецируются по центральной нервной системе, регулируя бодрствование, кормление и другие формы поведения. Существует два типа орексина пептид и два типа рецептора орексина .
. Орексин был обнаружен в 1998 году почти одновременно двумя независимыми группами исследователей, работающими над крысой мозг. Одна группа назвала его орексин, от слова orexis, что по-гречески означает «аппетит»; другая группа назвала его гипокретин, потому что он вырабатывается в гипоталамусе и имеет слабое сходство с секретином, другим пептидом. Официально гипокретин (HCRT) используется для обозначения генов и транскриптов, а орексин используется для обозначения кодируемых пептидов. Между системой орексина в мозге крысы и мозгом человека существует высокое сродство.
В 1998 году отчеты об открытии орексина / гипокретина были опубликованы почти одновременно. Луис де Леса, Томас Килдафф и его коллеги сообщили об открытии гипокретиновой системы одновременно с Такеши Сакураи из лаборатории в Юго-западном медицинском центре Техасского университета в Далласе. открытие орексинов, отражающих орексигенную (стимулирующую аппетит) активность этих пептидов. В своей статье 1998 года, описывающей эти нейропептиды, они также сообщили об открытии двух рецепторов орексина, получивших название OX 1 R и OX 2R.
. Эти две группы также использовали разные подходы к своему открытию. Одна команда была заинтересована в поиске новых генов, которые экспрессировались в гипоталамусе. В 1996 году ученые из Исследовательского института Скриппса сообщили об открытии нескольких генов в мозге крысы, в том числе одного, которого они назвали «клоном 35». Их работа показала, что экспрессия клона 35 ограничена латеральным гипоталамусом. Они извлекли селективную ДНК, обнаруженную в боковом гипоталамусе. Они клонировали эту ДНК и изучили ее с помощью электронной микроскопии. Нейротрансмиттеры, обнаруженные в этой области, были странно похожи на кишечный гормон секретин, член семейства инкретинов, поэтому они назвали гипокретином, чтобы обозначить гипоталамический член семейства инкретинов. Первоначально считалось, что эти клетки находятся и работают только в боковой области гипоталамуса, но методы иммуноцитохимии показали, что эта область действительно имеет различные проекции на другие части мозга. Большинство этих проекций достигали лимбической системы и связанных с ней структур (включая миндалину, перегородку и базальную область переднего мозга).
С другой стороны, Сакураи и его коллеги изучали систему орексина как сиротские рецепторы. С этой целью они использовали трансгенные клеточные линии, которые экспрессировали отдельные орфанные рецепторы, а затем подвергали их воздействию различных потенциальных лигандов. Они обнаружили, что пептиды орексина активировали клетки, экспрессирующие рецепторы орексина, и продолжили обнаружение экспрессии пептида орексина именно в гипоталамусе. Кроме того, когда крысам вводили какой-либо пептид орексина, он стимулировал кормление, в результате чего возникло название «орексин».
Номенклатура системы орексин / гипокретин теперь признает историю ее открытия. «Гипокретин» относится к гену или генетическим продуктам, а «орексин» относится к белку, что отражает различные подходы, которые привели к его открытию. Использование обоих терминов также является практической необходимостью, поскольку «HCRT» является стандартным символом гена в таких базах данных, как GenBank, а «OX» используется для обозначения фармакологии пептидной системы в International Союз фундаментальной и клинической фармакологии.
Существует два типа орексина: орексин-A и -B (гипокретин-1 и -2). Они представляют собой возбуждающие нейропептиды с приблизительно 50% идентичностью последовательностей, полученные расщеплением одного белка-предшественника. Орексин-A состоит из 33 аминокислотных остатков и имеет две внутрицепочечные дисульфидные связи ; орексин-B представляет собой линейный пептид из 28 аминокислотных остатков. Хотя эти пептиды продуцируются очень небольшой популяцией клеток латерального и заднего гипоталамуса, они посылают проекции по всему мозгу. Пептиды орексина связываются с двумя G-белками, связанными с рецепторами орексина, OX1 и OX2, при этом орексин-A связывается как с OX 1, так и с OX 2 примерно с равным сродством, в то время как орексин-B связывается в основном с OX 2 и в 5 раз менее активен в отношении OX 1.
. Орексины представляют собой сильно консервативные пептиды, обнаруженные у всех основных классов позвоночных.
Первоначально предполагалось, что система орексина участвует в первую очередь в стимуляции приема пищи, на основании открытия, что центральное введение орексина-A и -B увеличивает потребление пищи. Кроме того, он стимулирует бодрствование, регулирует расход энергии и модулирует висцеральную функцию.
Многие исследования подтверждают, что нейроны орексина регулируют активность коричневой жировой ткани (BAT) через симпатическую нервную систему, увеличивая расход энергии. Хотя сообщалось, что у мышей с нокаутом орексина наблюдается недоразвитие коричневой жировой ткани (BAT), последующее сообщение показало нормальное развитие BAT.
Орексин, кажется, способствует бодрствованию. Недавние исследования показывают, что основная роль системы орексина заключается в интеграции метаболических, циркадных факторов и недостаточности сна, чтобы определить, должно ли животное спать или бодрствовать и быть активным. Орексиновые нейроны сильно возбуждают различные ядра мозга, играющие важную роль в бодрствовании, включая системы дофамина, норэпинефрина, гистамина и ацетилхолина, и, по-видимому, играют важная роль в стабилизации бодрствования и сна.
Открытие того, что мутация рецептора орексина вызывает расстройство сна собачий нарколепсию у доберман-пинчера, впоследствии указывало на важную роль этой системы в сон регулирование. Сообщалось, что у мышей с генетическим нокаутом, лишенных гена орексина, наблюдалась нарколепсия. Часто и быстро переходя между сном и бодрствованием, эти мыши проявляют многие симптомы нарколепсии. Исследователи используют эту животную модель нарколепсии для изучения болезни. Нарколепсия приводит к чрезмерной дневной сонливости, неспособности закрепить бодрствование днем (и ночному сну) и катаплексии, то есть к потере мышечного тонуса в ответ на сильные, обычно положительные, эмоции. У собак, у которых отсутствует функциональный рецептор орексина, наблюдается нарколепсия, а у животных и людей, у которых отсутствует сам нейропептид орексина, также наблюдается нарколепсия.
Центральное введение орексина-A сильно способствует бодрствованию, повышает температуру тела и движения, а также вызывает сильное увеличение расхода энергии. Недостаток сна также увеличивает передачу орексина-А. Таким образом, система орексина может играть более важную роль в регулировании расхода энергии, чем прием пищи. Фактически, пациенты с нарколепсией с дефицитом орексина имеют повышенное ожирение, а не снижение ИМТ, как можно было бы ожидать, если бы орексин был в первую очередь пептидом, стимулирующим аппетит. Другим признаком того, что дефицит орексина вызывает нарколепсию, является то, что лишение обезьян сна на 30–36 часов с последующим введением им нейрохимических препаратов снижает когнитивные нарушения, обычно наблюдаемые при таком недосыпании.
У людей нарколепсия - это нарколепсия. ассоциированный со специфическим вариантом комплекса человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). Кроме того, полногеномный анализ показывает, что, помимо варианта HLA, нарколептики также обнаруживают специфическую генетическую мутацию в локусе T-cell рецептора альфа.. В совокупности эти генетические аномалии заставляют иммунную систему атаковать и убивать критические нейроны орексина. Следовательно, отсутствие нейронов, продуцирующих орексин, у нарколептиков может быть результатом аутоиммунного расстройства.
Орексин увеличивает тягу для пищевых продуктов и коррелирует с функцией веществ, которые способствуют его производству. Также показано, что орексин увеличивает размер еды, подавляя тормозную постингестивную обратную связь. Однако некоторые исследования показывают, что стимулирующее действие орексина на кормление может быть связано с общим возбуждением без обязательного увеличения общего потребления пищи.
Результаты обзора показывают, что гипергликемия, возникающая у мышей из-за привычная диета с высоким содержанием жиров приводит к снижению передачи сигналов рецептором орексина-2, и эти рецепторы орексина могут стать будущей терапевтической мишенью.
Лептин - это гормон, вырабатываемый жировыми клетками и действующий как долгосрочное внутреннее мера энергетического состояния. Грелин представляет собой кратковременный фактор, секретируемый желудком непосредственно перед ожидаемым приемом пищи, и сильно способствует приему пищи.
Клетки, продуцирующие орексин, недавно были показаны, что они ингибируются лептином (через путь рецептора лептина), но активируются грелином и гипогликемией (глюкоза ингибирует орексин производство). Орексин, по состоянию на 2007 год, считается очень важным связующим звеном между метаболизмом и регуляцией сна. Такая взаимосвязь давно подозревалась на основании наблюдения, что длительное лишение сна у грызунов резко увеличивает потребление пищи и энергетический метаболизм, то есть катаболизм, с долгосрочными летальными последствиями. Таким образом, недосыпание приводит к нехватке энергии. Чтобы восполнить этот недостаток энергии, многие люди употребляют продукты с высоким содержанием углеводов и жиров, что в конечном итоге может привести к ухудшению здоровья и увеличению веса. Другие пищевые питательные вещества, аминокислоты, также могут активировать нейроны орексина, и они могут подавлять глюкозную реакцию нейронов орексина при физиологической концентрации, вызывая нарушение нормального цикла орексина.
Было проведено предварительное исследование, показывающее потенциал блокаторов орексина при лечении кокаиновой, опиоидной и алкогольной зависимости. Например, лабораторные крысы, которым давали лекарства, нацеленные на систему орексина, потеряли интерес к алкоголю, несмотря на то, что им был предоставлен бесплатный доступ в экспериментах.
Исследования участия орексина в никотиновой зависимости дали смешанные результаты. Например, блокирование рецептора орексина-1 селективным антагонистом орексина SB-334,867 снижает уровень никотина самовведения у крыс и у курильщиков, которые пострадали от insula, область мозга, которая регулирует тягу и содержит рецепторы орексина-1, потеряла желание курить. Однако другие исследования на крысах с использованием двойного антагониста рецепторов орексина TCS 1102 не обнаружили подобных эффектов.
Орексин-А (ОХА) недавно продемонстрировал прямое влияние на аспект липидного метаболизма. ОХА стимулирует захват глюкозы в 3T3-L1 адипоцитах, и это повышенное потребление энергии сохраняется в виде липидов (триацилглицерин ). Таким образом, ОХА увеличивает липогенез. Он также подавляет липолиз и стимулирует секрецию адипонектина. Считается, что эти эффекты в основном передаются через путь PI3K, потому что этот ингибитор пути (LY294002) полностью блокирует эффекты OXA в адипоцитах. Связь между ОКСА и метаболизмом липидов является новой и в настоящее время находится в стадии дополнительных исследований.
Высокий уровень орексина-А ассоциируется у людей со счастьем, тогда как низкий уровень ассоциируется с печалью. Открытие предполагает, что повышение уровня орексина-A может улучшить настроение у людей, что, таким образом, является возможным будущим лечением таких расстройств, как депрессия.
Орексинэргические нейроны оказались чувствительными к входным сигналам от метаботропных глутаматных рецепторов группы III, каннабиноидного рецептора 1 и CB1–OX1гетеродимеры рецептора, аденозин A 1 рецепторы, мускариновые M 3 рецепторы, рецепторы серотонина 5-HT 1A, рецепторы нейропептида Y, рецепторы холецистокинина A и катехоламины, а также грелина, лептина и глюкозы. Орексинергические нейроны сами регулируют высвобождение ацетилхолина, серотонина и норадреналина.
. Орексинэргические нейроны можно разделить на две группы в зависимости от связности и функциональности. Орексинергические нейроны в группе бокового гипоталамуса тесно связаны с функциями, связанными с вознаграждением, такими как условное предпочтение места. Эти нейроны преимущественно иннервируют вентральную тегментальную область и вентромедиальную префронтальную кору. В отличие от латеральных нейронов гипоталамуса перифорно-дорсальная группа орексинергических нейронов участвует в функциях, связанных с возбуждением и вегетативной реакцией. Эти нейроны проецируются межгипоталамически, а также в ствол мозга, где высвобождение орексина модулирует различные вегетативные процессы.
Система орексин / гипокретин является мишенью для лечения бессонницы. суворексант, который действует, блокируя оба рецептора орексина. Суворексант прошел три испытания фазы III и был одобрен в 2014 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) после того, как годом ранее ему было отказано в одобрении. Он продается как Belsomra.
В 2016 году Центр медицинских наук Техасского университета зарегистрировал клиническое испытание по применению суворексанта для людей с кокаиновой зависимостью.. Они планируют измерять реактивность, тревогу и стресс.
Интраназальный орексин способен улучшить познавательные способности у приматов, особенно в ситуациях недосыпания, что может предоставить возможность для лечения чрезмерной дневной сонливости.
Исследование показало, что трансплантация орексиновых нейронов в мостик ретикулярной формации у крыс возможна, что указывает на разработку альтернативных терапевтических стратегий в дополнение к фармакологическим вмешательствам для лечения нарколепсия.
 | На Викискладе есть медиафайлы, связанные с орексином. |
