Войти
Аноксидная деполяризация является прогрессивной и неконтролируемой деполяризацией из нейронов во время инсульта или ишемии головного мозга, в которой имеется недостаточное снабжение крови к мозгу. Аноксическая деполяризация индуцируется потерей нейрональной избирательной проницаемости мембран и ионных градиентов через мембрану, которые необходимы для поддержания нейрональной активности. Обычно насос Na + / K + -АТФазы поддерживает трансмембранные градиенты K + и Na +. ионы, но при аноксическом поражении мозга теряется запас энергии для привода этого насоса. Признаками аноксической деполяризации являются повышенные концентрации внеклеточных ионов K +, внутриклеточных ионов Na + и Ca 2+, а также внеклеточного глутамата и аспартата. Глутамат и аспартат обычно присутствуют в качестве первичных возбуждающих нейромедиаторов головного мозга, но высокие концентрации активируют ряд нижестоящих апоптотических и некротических путей. Это приводит к дисфункции и смерти нейронов.
Возможное действие на нерв Нейроны функционируют в центральной нервной системе, генерируя сигналы из синапсов, и это работает только в правильной химической среде. Электрический сигнал передается через натриевые каналы и протекающие калиевые каналы, в которых внутриклеточная концентрация ионов K + выше, чем соответствующая внеклеточная концентрация, тогда как внеклеточные концентрации ионов Na +, Ca 2+ и Cl - выше, чем соответствующие внутриклеточные концентрации.. Это неравномерное распределение ионов поддерживается насосом Na + / K + ATPase, который активно перекачивает Na + и K + в клетку в соотношении 3: 2 на использованный ATP. Нейрон имеет мембранный потенциал покоя -70 мВ из-за протекающих калиевых каналов. Когда нейрон деполяризуется из-за притока ионов Na + через натриевые каналы, мембрана достигает порогового потенциала, а затем запускает потенциал действия полного или нулевого действия, который либо распространяется вниз по аксону, либо передается другим нейронам через несколько щелевых соединений, которые связывают их.
Иллюстрация синапса Химический сигнал ( синаптическая передача ) начинается с потенциала действия, который распространяется вниз по аксону так называемого пресинаптического терминала, чтобы вызвать приток Ca 2+, который заставляет синаптические пузырьки сливаться и высвобождать нейротрансмиттеры через экзоцитоз в синаптическую щель. Высвобожденные нейротрансмиттеры затем связывают свои специфические нейрорецепторы на постсинаптической мембране или активируют свои определенные лиганд-зависимые ионные каналы, чтобы запустить потенциал действия, который может быть либо возбуждающим, либо ингибирующим, в зависимости от природы лиганд-зависимого ионного канала. Нейротрансмиттеры удаляются из синаптической щели либо путем ферментативной деградации, либо путем повторного захвата одним и тем же пресинаптическим нейроном, посредством эндоцитоза или специфических транспортеров нейротрансмиттеров.
В течение нескольких секунд после начала инсульта мозг реагирует переходом в состояние метаболической депрессии, при котором потребление энергии снижается, чтобы компенсировать снижение выработки энергии. Метаболическая депрессия возникает в результате подавления синаптической передачи и гиперполяризации.
Подавление синаптической передачи происходит потому, что пресинаптический импульс временно не запускает высвобождение нейротрансмиттеров, что в сочетании с измененной ионной проводимостью и изменением постсинаптических нейрорецепторов делает синапсы невосприимчивыми к связыванию нейротрансмиттеров, тем самым подавляя постсинаптическое возбуждение.
Гиперполяризация, с другой стороны, используется для снижения нейрональной активности путем установления высокого порогового потенциала для активации потенциала действия. Этот энергосберегающий ответ обусловлен непрерывным входящим током ионов K +, которые помогают поддерживать ионный градиент мембраны до тех пор, пока сопротивление не будет нарушено и не начнется аноксическая деполяризация.
Поддержание баланса между внутриклеточными и внеклеточными ионными концентрациями на постсинаптическом окончании имеет решающее значение для нормальной функции нейронов. Во время кислородного истощения головного мозга два события, которые инициируют, а также распространяют аноксическую деполяризацию, включают чрезмерный приток катионов, а также отток АТФ на постсинаптическом окончании. Рецепторами, которые обеспечивают этот приток и отток, являются ионотропные рецепторы, которые представляют собой управляемые лигандами ионные каналы, которые связывают определенные нейротрансмиттеры, высвобождаемые из синаптических пузырьков пресинаптического терминала, чтобы запустить открытие каналов, которые служат проводниками для катионов, которые, в свою очередь, инициируют потенциал действия на постсинаптических окончаниях нормально функционирующих нейронов.
Ключевым игроком в драматическом процессе притока катионов является глутамат, возбуждающий нейромедиатор, который вызывает эксайтотоксичность во время аноксической деполяризации. Было обнаружено, что ряд ионотропных рецепторов вносит вклад в аноксическую деполяризацию мембран нервных клеток. Они включают в себя рецепторы NMDA, АМРА - рецепторы, Р2Х7 пуринергической рецепторы, паннексины каналы (Panx1), переходный рецепторный потенциал (ГТО) каналы, а также кислотно-чувствительные ионные каналы (ASIC).
Во время ишемии головного мозга глутамат в избытке высвобождается из пресинаптического терминала, что приводит к неконтролируемому открытию рецепторов глутамата, включая рецепторы NMDA и AMPA, что способствует чрезмерному притоку Ca 2+ во внутриклеточную среду. Пуринергические и NMDA рецепторы активируют каналы паннексина-1, которые становятся гиперактивными и позволяют высвобождать АТФ из внутриклеточной среды. По мере увеличения внеклеточного глутамата и АТФ несколько комплексов активируются и превращаются в каскадные пути апоптоза и некроза, которые вызывают повреждение и гибель нейронов.
Низкая буферизация Ca2 + и эксайтотоксичность при физиологическом стрессе и патофизиологических условиях в двигательных нейронах (МН) После аноксической деполяризации в области инфаркта высвобождение глутамата и аспартата во внеклеточное пространство вызывает неконтролируемую внутриклеточную мобилизацию Ca 2+, в основном через рецепторы NMDA. Это критический этап в развитии повреждения нейронов, потому что именно перегрузка Ca 2+ вызывает несколько последующих каскадов событий, которые приводят к некротической гибели нейронов или апоптозу, включая образование свободных радикалов и оксида азота, вызывающих повреждение. к мембране.
Другое цитотоксическое событие, которое следует за аноксической деполяризацией, - это накопление лактата и ацидоз в результате гликолиза, который вызывает повреждение митохондрий. Ишемический инсульт также вызывает нарушение гематоэнцефалического барьера. Другие возможные повреждения включают липолиз, протеолиз, набухание клеток, дезагрегацию микротрубочек и фрагментацию ДНК.
Нейроны более восприимчивы к ишемии мозга, чем поддерживающие глиальные клетки, потому что нейроны имеют более высокую потребность в энергии, обладают потенциалом действия и производят глутамат, тогда как глиальные клетки лишены этих свойств. Тем не менее, нейроны различаются по своей чувствительности к ишемии, в зависимости от конкретных свойств, которые они проявляют, в зависимости от их расположения в головном мозге.
Селективная уязвимость - это то, что одни части мозга более чувствительны к аноксии, чем другие, и, следовательно, к ишемическому инсульту. Аноксия склонные клетки в головном мозге включают гиппокамп пирамидальные клетки из СА1, мозжечка клетку Пуркиньи, пирамидальный неокортекс нейронов в некоторых слоях, базальные ганглии, ретикулярные нейроны по таламусу и ствол мозга нейроны.
В то время как базальные ганглии, клетки Пуркинье мозжечка, клетки гиппокампа и неокортикальные клетки более уязвимы для транзиторной ишемической атаки (ТИА), ствол мозга и ретикулярные нейроны таламуса более уязвимы для длительной ишемической атаки (собственно инсульт). Между тем, пирамидные клетки гиппокампа были идентифицированы как наиболее уязвимые клетки для ишемии. Одно из возможных объяснений того, почему существует избирательная уязвимость, связывает это явление с различным количеством глутамата, продуцируемого разными нейронами, поскольку именно выброс глутамата в синаптическую щель вызывает приток Ca 2+, который, в свою очередь, запускает биохимические процессы, повреждающие нейроны. В другом исследовании было выявлено, что вариация экспрессии гена ближайшего раннего периода и белка теплового шока вызывает избирательную уязвимость.
Окрашенная черепаха ( Chrysemys ПИКТ ) использует механизм метаболической депрессии к истощению борьбы с кислородом. В течение нескольких минут после начала гипоксии в мозгу черепахи снижается церебральный кровоток, который в конечном итоге прекращается. Между тем, гликолиз стимулируется для поддержания почти оптимального производства АТФ. Эта компенсаторная стимуляция гликолиза происходит потому, что в мозгу черепахи цитохром а и а 3 имеют низкое сродство к кислороду. Анаэробный гликолиз приводит к перегрузке лактатом, которую черепаха до некоторой степени сдерживает за счет увеличения производства CaCO 3 в панцире и костях.
Однако гликолиз неэффективен для производства АТФ, и для поддержания оптимальной концентрации АТФ мозг черепахи снижает потребление АТФ, подавляя активность нейронов и постепенно высвобождая аденозин. Это восстанавливает баланс потребления / производства АТФ, который затем поддерживается за счет снижения ионной проводимости и высвобождения ГАМК. Снижение нейрональной активности приводит черепаху в кому на время аноксии.
Еще одно устойчивое к аноксии животное, которое обычно используется в качестве модели для изучения аноксии в мозге млекопитающих, - это карась, который может выжить даже в более экстремальных аноксических условиях, чем нарисованная черепаха. В отличие от C. picta, который принимает такие решительные меры, чтобы войти в кому, чтобы поддерживать оптимальную концентрацию АТФ, караси не впадают в кому при аноксии. Вместо этого он остается активным, поддерживая нормальный сердечный выброс, а также увеличивая церебральный кровоток. Несмотря на то, что гликолиз стимулируется на ранних этапах аноксии как у карася, так и у C. picta, карась может оставаться активным благодаря своей способности перенаправлять гликолитический путь, так что лактат превращается в этанол, который затем может высвобождаться. попадают в воду через жабры, предотвращая таким образом перегрузку лактатом и ацидоз.
Поскольку у карася более эффективная стратегия предотвращения накопления лактата, чем у C. picta, начальный гликолиз продолжается без остановки, процесс, называемый эффектом Пастера. Чтобы не отставать от этого быстрого метаболизма глюкозы посредством гликолиза, а также поддерживать баланс между производством и потреблением АТФ, карась умеренно подавляет свою двигательную активность, высвобождает ГАМК и выборочно подавляет некоторые ненужные сенсорные функции. Карась также противодействует разрушающему воздействию аноксии, плавая в более прохладной воде, это явление известно как добровольное переохлаждение.
Было установлено, что мозг нескольких новорожденных млекопитающих способен придавать устойчивость к аноксии аналогично тому, как это происходит у устойчивых к аноксии водных организмов. Это все еще относительно новая область исследований, которая может иметь клиническое значение в борьбе с инсультом у людей. Исследование толерантности к аноксии у новорожденных млекопитающих выявило два основных способа, которыми они справляются с острой гипоксией. В то время как большинство новорожденных предпочтительно снижают скорость метаболизма, чтобы сохранить энергию во время аноксии, у некоторых новорожденных млекопитающих, таких как свинья, олень и другие животные их класса, которые с рождения способны к высокой степени самостоятельной активности, применяется гиперпноэ. (ненормально быстрое или глубокое дыхание). Почему метаболическая депрессия менее эффективна у взрослых млекопитающих по сравнению с новорожденными, в настоящее время неясно. Из-за этических проблем толерантность к аноксии не проверялась у новорожденных.
Активация рецептора NMDA и антагонисты В настоящее время не существует эффективного способа борьбы с инсультом. Единственный одобренный FDA препарат для лечения инсульта - это растворяющий тромб, генно-инженерный фермент, называемый тканевым активатором плазминогена, который необходимо вводить в течение 9 часов с момента появления симптомов [1], чтобы быть эффективным в уменьшении повреждений, вызванных ишемией. инсульт.
Многие клинические испытания при попытке разработать эффективные нейропротекторные препараты для борьбы с инсультом потерпели неудачу, возможно, потому, что эти препараты имеют дело только с одним аспектом инсульта, и, следовательно, игнорируют тот факт, что инсульт является многогранной проблемой. Некоторые из потенциальных методов лечения инсульта, которые были протестированы рядом исследователей на нескольких моделях животных, включают лиганды рецептора сигма-1 для модуляции высвобождения Ca 2+, антагонисты рецептора NMDA для предотвращения перегрузки Ca 2+ и ионный канал блокаторы, предотвращающие чрезмерные потоки ионов.
