Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Совальди, Софорал и др. |
| Другие названия | PSI-7977; GS-7977 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a614014 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы применения. | Внутрь |
| Класс препарата | Ингибитор полимеразы ВГС |
| код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 92% |
| Связывание с белками | 61–65% |
| Метаболизм | Быстро активируется до трифосфат (CatA / CES1, HIST1, фосфорилирование ) |
| Период полувыведения | 0,4 часа (софосбувир). 27 часов (неактивный метаболит GS-331007) |
| Экскреция | 80% моча, 14% кал (в основном как GS-331007) |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| 338>CHEBI: 85083 | |
| ChEMBL |
|
| ECHA InfoCard | 100,224,393  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C22H29FN3O9P |
| Молярная масса | 529,458 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
Софосбувир, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Sovaldi, является лекарством, используемым для лечения гепатита C. Он рекомендуется только с некоторыми комбинациями рибавирина, пегинтерферона-альфа, симепревира, ледипасвира, даклатасвира, или велпатасвир. Показатели излечения составляют от 30 до 97% в зависимости от типа зараженного вируса гепатита C. Безопасность во время беременности неясна; некоторые лекарства, используемые в комбинации, могут нанести вред ребенку. Его принимают внутрь.
Общие побочные эффекты включают чувство усталости, головную боль, тошноту и проблемы со сном. Побочные эффекты обычно чаще встречаются при схемах, содержащих интерферон. Софосбувир может реактивировать гепатит B у тех, кто был ранее инфицирован. В сочетании с ледипасвиром, даклатасвиром или симепревиром не рекомендуется использовать амиодарон из-за риска аномально медленного сердцебиения. Софосбувир относится к семейству препаратов аналог нуклеотидов и действует, блокируя белок гепатита C NS5B.
Софосбувир был открыт в 2007 году и одобрен для медицинского применения в США в 2013 году. Входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Более 60 000 человек прошли курс лечения софосбувиром за первые 30 недель его продажи в США.
Софосбувир (Sovaldi) 400 мг В 2016 г. Американская ассоциация по изучению Болезни печени и Американское общество инфекционных болезней совместно опубликовали рекомендацию по лечению гепатита С. В этой рекомендации софосбувир, используемый в комбинации с другими лекарственными средствами, является частью всех препаратов первой линии для лечения генотипов 1, 2, 3, 4, 5 и 6 ВГС, а также некоторых препаратов второй линии. Софосбувир в сочетании с велпатасвиром рекомендуется для всех генотипов с показателем излечения более 90% и в большинстве случаев близким к 100%. Продолжительность лечения обычно составляет 12 недель.
Софосбувир также используется с другими лекарствами и более длительным курсом лечения, в зависимости от конкретных обстоятельств, генотипа и точки зрения экономической эффективности. Например, для лечения инфекций гепатита C генотипов 1, 4, 5 и 6 софосбувир можно использовать в комбинации с вирусным ингибитором NS5A ледипасвиром. При инфекциях ВГС генотипа 2 и 3 софосбувир можно использовать в сочетании с даклатасвиром. Для лечения пациентов с циррозом или трансплантацией печени иногда добавляют рибавирин в зависимости от веса. Пегинтерферон с софосбувиром или без него больше не рекомендуется при начальном лечении ВГС.
По сравнению с предыдущим лечением, схемы на основе софосбувира обеспечивают более высокий уровень излечения, меньше побочных эффектов и два- до четырехкратного сокращения продолжительности терапии. Софосбувир позволяет большинству людей успешно лечиться без использования пегинтерферона, инъекционного препарата с серьезными побочными эффектами, который является ключевым компонентом старых комбинаций препаратов для лечения вируса гепатита С.
Для людей, которые пережили неэффективность лечения какой-либо формой комбинированной терапии инфекции гепатита С, одним из следующих возможных шагов может быть повторное лечение софосбувиром и либо ледипасвиром, либо даклатасвиром, с учетом веса или без него. рибавирин. При принятии решения о том, какую комбинацию использовать в следующий раз, также принимается во внимание генотип и конкретная комбинированная терапия. Продолжительность повторного лечения также может варьироваться от 12 недель до 24 недель в зависимости от таких факторов, как то, какие лекарства используются для повторного лечения, есть ли у пациента печень цирроз или нет, и классифицируется ли повреждение печени как компенсированное. цирроз или декомпенсированный цирроз.
Нет адекватных данных о людях, чтобы установить, представляет ли софосбувир риск для исходов беременности. Однако рибавирин, лекарство, которое часто назначают вместе с софосбувиром для лечения гепатита C, FDA присвоило ему категорию беременности X (противопоказано при беременности). Беременные женщины с гепатитом С, принимающие рибавирин, показали несколько случаев врожденных дефектов и смерти своего плода. Рекомендуется избегать применения комбинаций софосбувир / рибаривин беременным женщинам и их половым партнерам-мужчинам, чтобы уменьшить вредные пороки плода, вызванные рибавирином. Женщины, которые потенциально могут забеременеть, должны проходить тест на беременность за 2 месяца до начала комбинированного лечения софосбувир / рибавирин / пегинтерферон, ежемесячно на протяжении всего курса лечения и через шесть месяцев после лечения, чтобы снизить риск повреждения плода в случае случайного беременность.
Неизвестно, проникают ли софосбувир и рибавирин в грудное молоко; поэтому рекомендуется, чтобы мать не кормила грудью во время лечения одним софосбувиром или в комбинации с рибавирином.
Нет никаких специфических противопоказаний для софосбувира, когда он используется отдельно. Однако при использовании в сочетании с рибавирином или пегинтерфероном альфа / рибавирином или другими применяются противопоказания, применимые к этим агентам.
Софосбувир используется отдельно и в сочетании с другими лекарствами, такими как рибавирин с пегинтерфероном или без него, имеет хороший профиль безопасности. Общие побочные эффекты - усталость, головная боль, тошнота, сыпь, раздражительность, головокружение, боли в спине и анемия. Большинство побочных эффектов значительно чаще встречаются при схемах, содержащих интерферон, чем при схемах без интерферона. Например, утомляемость и головная боль сокращаются почти вдвое, симптомы гриппа уменьшаются до 3–6% по сравнению с 16–18%, а нейтропения практически отсутствует при лечении без интерферона.
Софосбувир может реактивировать гепатит B у тех, кто был ранее инфицирован. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) рекомендовало обследовать всех людей на гепатит B перед началом приема софосбувира на гепатит C, чтобы минимизировать риск реактивации гепатита B.
Софосбувир (в комбинации с ледипасвиром, даклатасвиром или симепревиром ) не следует использовать с амиодароном из-за риска аномально медленное сердцебиение.
Софосбувир является субстратом Р-гликопротеина, белка-переносчика, который перекачивает лекарства и другие вещества из клеток кишечного эпителия обратно в кишечник. Следовательно, индукторы кишечного P-гликопротеина, такие как рифампицин и St. Зверобой может снизить абсорбцию софосбувира.
Кроме того, одновременный прием софосбувира с противосудорожными средствами (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин), антимикобактериальными средствами (рифампин, рифабутин, рифапентин), а ингибитор протеазы ВИЧ типранавир и ритонавир, как ожидается, снизят концентрацию софосбувира. Таким образом, совместное введение не рекомендуется.
Взаимодействие между софосбувиром и рядом других препаратов, таких как циклоспорин, дарунавир / ритонавир, эфавиренз, эмтрицитабин, метадон, ралтегравир, рилпивирин, такролимус или тенофовир дизопроксил, были оценены в клинических испытаниях, и корректировка дозы ни для одного из этих препаратов не требуется.
Софосбувир ингибирует белок гепатита C NS5B. Софосбувир, по-видимому, имеет высокий барьер для развития резистентности.
Софосбувир является пролекарством типа протид, благодаря чему активный фосфорилированный нуклеотид обеспечивает проницаемость клеток и пероральная биодоступность. Метаболизируется до активного противовирусного агента GS-461203 (2'-дезокси-2'-α-фтор-β-C-метилуридин-5'-трифосфат). GS-461203 служит дефектным субстратом для белка NS5B, который представляет собой вирусную РНК-полимеразу, таким образом, действует как ингибитор синтеза вирусной РНК. Хотя софосбувир имеет 3'-гидроксильную группу, которая действует как нуклеофил для входящего NTP, аналогичный нуклеотидный аналог, 2'-дезокси-2'-α-фтор-β-C-метилцитидин, как предполагается, действует как терминатор цепи, поскольку 2'-метильная группа аналога нуклеотида вызывает стерическое столкновение с входящим NTP. Софосбувир будет действовать аналогичным образом.
Софосбувир вводят только перорально. Максимальная концентрация после перорального приема составляет 0,5–2 часа после введения дозы, независимо от начальной дозы. Пиковая концентрация в плазме основного циркулирующего метаболита GS-331077 наблюдается через 2–4 часа после приема дозы. GS-331077 представляет собой фармакологически неактивный нуклеозид.
Связывание с белками плазмы софосбувира составляет 61–65%, в то время как GS-331077 имеет минимальное связывание.
Софосбувир активируется в печени по отношению к трифосфат GS-461203 путем гидролиза сложного эфира карбоксилата одним из ферментов катепсина A или карбоксилэстеразы 1 с последующим расщеплением фосфорамидат ферментом нуклеотид-связывающий белок гистидиновой триады 1 (HINT1) и последующее повторное фосфорилирование. Дефосфорилирование создает неактивный метаболит GS -331077. Период полувыведения софосбувира составляет 0,4 часа, а период полувыведения GS-331077 - 27 часов.
После однократного перорального приема 400 мг софосбувира 80% выводится с мочой, 14% - с калом и 2,5% в рекуперации выдыхаемого воздуха. Однако из выделения с мочой 78% составлял метаболит (GS-331077), а 3,5% - софосбувир.
До открытия софосбувира были исследованы различные аналоги нуклеозидов. в качестве лечения гепатита С, но они проявляли относительно низкую эффективность. Эта низкая эффективность отчасти возникает из-за того, что ферментативное добавление первой из трех фосфатных групп трифосфата происходит медленно. Дизайн софосбувира, основанный на подходе ProTide, позволяет избежать этого медленного шага за счет встраивания первой фосфатной группы в структуру лекарства во время синтеза. К фосфору присоединяются дополнительные группы, чтобы временно замаскировать два отрицательных заряда фосфатной группы, тем самым облегчая попадание лекарства в инфицированную клетку. Белок NS5B представляет собой РНК-зависимую РНК-полимеразу, критическую для цикла репродукции вируса.
Метаболизм софосбувира. Нуклеозид = GS-331077, активный трифосфат = GS-461203 Софосбувир был открыт в 2007 году Майклом Софией, ученым из Pharmasset, и Впервые препарат был протестирован на людях в 2010 году. В 2011 году Gilead Sciences купила Pharmasset примерно за 11 миллиардов долларов. Компания Gilead подала заявку на новое лекарство для софосбувира в комбинации с рибавирином в апреле 2013 года, а в октябре 2013 года она получила от FDA Прорыв в терапии. В декабре 2013 года FDA одобрило софосбувир в сочетании с рибавирином для пероральной двойной терапии генотипов ВГС 2 и 3, а также для тройной терапии с введенным пегилированным интерфероном ( pegIFN) и RBV для не получавших лечения людей с генотипами 1 и 4 HCV. За два месяца до этого FDA одобрило другой препарат для лечения гепатита C, симепревир.
. В 2014 году фиксированная доза комбинированный препарат софосбувир / ледипасвир, последний вирусный ингибитор NS5A, был одобрен; ему также был присвоен статус прорыва.
До появления софосбувира лечение гепатита С включало 6-12 месяцев лечения по схеме на основе интерферона, которая обеспечивала процент излечения 70% или меньше и ассоциировалась с тяжелыми побочные эффекты, включая анемию, депрессию, сильную сыпь, тошноту, диарею и усталость. По мере продвижения клинических разработок софосбувира врачи начали «складировать» людей в ожидании его доступности. Запуск софосбувира в США стал самым быстрым из всех новых препаратов в истории. Более 60 000 человек прошли курс лечения софосбувиром за первые 30 недель его поступления на рынок США, что составляет около 5% инфицированного населения США.
Софосбувир включен в World Health Список основных лекарственных средств организации.
Цена софосбувира, указанная в различных источниках информации, составляет от 84 000 до 168 000 долларов за курс лечения в США, 35 000 фунтов стерлингов в Великобритании в течение 12 недель вызвала серьезные споры.. Однако софосбувир значительно более доступен в Японии и Южной Корее - примерно 300 и 5900 долларов США соответственно за 12-недельное лечение, причем каждое правительство покрывает 99% и 70% стоимости соответственно.. В 2014 году компания Gilead объявила, что она будет работать с производителями генериков в 91 развивающейся стране для производства и продажи софосбувира, а также что она будет продавать фирменную версию продукта в Индии примерно по 300 долларов за курс лечения; к сентябрю 2015 г. он подписал соглашения с производителями генериков.
По состоянию на 2016 г. курс лечения в США стоит около 84 000 долларов. В 2014 году прейскурантная цена 12-недельного комбинированного лечения с использованием схемы софосбувира с сосбувиром колеблется от 84000 долларов США до 94000 долларов США. В апреле 2014 года демократы Палаты представителей США Генри Ваксман, Фрэнк Паллоне-младший и Дайана ДеГетт написали Gilead Sciences Inc., в котором сомневаются в цене софосбувира в размере 84000 долларов. В частности, они попросили генерального директора Gilead Джона Мартина «объяснить, как была установлена цена на препарат, какие скидки предоставляются малообеспеченным пациентам и государственным программам здравоохранения, и какое влияние на общественное здоровье могут оказать страховщики, блокирующие или откладывающие доступ к лекарству из-за его стоимости ». Софосбувир цитируется как пример того, как специальные препараты представляют как преимущества, так и проблемы.
Софосбувир также является прекрасным примером как преимуществ, так и проблем, связанных с применением специальных лекарств. С одной стороны, этот агент обеспечивает до 95% ответа в рамках безинтерфероновой схемы лечения гепатита С. В целом он более эффективен и лучше переносится, чем альтернативные методы лечения. К сожалению, текущая стоимость одной таблетки - 1 000 долларов - дает курс лечения 84 000 долларов, что создает препятствия на пути к терапии для многих. Пациенты, поставщики медицинских услуг и плательщики в одинаковой степени выразили возмущение, и дебаты даже привлекли внимание Конгресса США. Несмотря на эти опасения, софосбувир быстро стал лидером продаж в Соединенных Штатах...
В феврале 2015 года компания Gilead объявила, что частично из-за договоренности о скидках с менеджерами по льготам в аптеках и предусмотренных законом скидок для государственных плательщиков средняя скидка к прейскурантной цене в 2014 г. - 22%. По оценке компании, средняя скидка в 2015 году составит 46%. По данным California Technology Assessment Forum, группы академических фармакоэкономических экспертов, представителей организаций управляемой медицинской помощи и защитников людей с гепатитом, скидка в 46% повысит среднюю цену лечения примерно до 40 000 долларов, по этой цене лечение на основе софосбувира. схемы представляют собой «высокую ценность» для людей и систем здравоохранения.
Из-за высокой цены софосбувира в Соединенных Штатах к 2017 году некоторые штаты, например Луизиана, не принимали лекарства для пациентов с гепатитом Medicaid до тех пор, пока они не печень была сильно повреждена. Это подвергает «пациентов повышенному риску медицинских осложнений» и способствует «передаче вируса гепатита С». В статье, опубликованной в мае 2016 г. в журнале «Health Affairs», авторы предложили применить федеральный закон «об использовании патента », который позволил бы правительству закупать «важные защищенные патентом» лекарства по более низким ценам, при этом компенсируя «разумные гонорары патентных компаний... за исследования и разработки». К июлю 2017 года министр здравоохранения Луизианы Ребекка Джи, которая охарактеризовала Луизиану как «колыбель кризиса общественного здравоохранения» Америки, исследует возможность использования «государственного патента» в качестве стратегии.
В отличие от других сопоставимых западных развитых стран, софосбувир гораздо более доступен в Японии и Южной Корее по цене примерно 300 и 5900 долларов соответственно за 12 лет. -недельное лечение, при котором каждое правительство покрывает 99% и 70% стоимости соответственно.
В Германии переговоры между Gilead и страховыми компаниями привели к цене 41 000 евро за 12 недель лечения. лечение. Это та же цена, которая ранее согласовывалась с национальной системой здравоохранения во Франции, за исключением того, что во Франции действуют дополнительные скидки и скидки в зависимости от объема продаж и количества неудачных попыток лечения.
В Швейцарии цена устанавливается каждые три года. Цена составляет 16 102,50 швейцарских франков за 24 таблетки по 400 мг.
Ожидается, что цена в Соединенном Королевстве составит 35000 фунтов стерлингов (~ 35000 долларов США) за 12 недель. NHS England создала 22 оперативных сети доставки для развертывания доставки, что было одобрено Национальным институтом здравоохранения и качества ухода в 2015 году и предлагает профинансировать 10 000 курсов лечения в 2016–17. Каждому из них была дана «оценка количества людей, которым им разрешено лечить», что было самым крупным вложением NHS в лечение в 2016 году.
По состоянию на 2015 год софосбувир включен в список основных лекарств в Хорватии, и его стоимость полностью покрывается Хорватской больничной кассой. По результатам переговоров с производителем, фонд будет оплачивать только те препараты, которые имеют успешный исход; остальное покрывает производитель.
В июле 2014 года компания Gilead Sciences подала патент на софосбувир в Индии. Если бы офис генерального контролера патентов предоставил это, Gilead получила бы исключительные права на производство и продажу софосбувира в стране. Однако в январе 2015 года Патентное ведомство Индии отклонило заявку Gilead. Адвокаты Gilead подали иск в Верховный суд Дели против этого решения. Это решение было отменено в апелляции в феврале 2015 года. Тем временем индийским компаниям были предоставлены добровольные лицензии (ДЛ), которые позволили им производить и продавать в некоторых странах по сниженной цене. В соответствии с этим соглашением компании Gilead также было предоставлено 7% роялти. Однако из списка стран, открытых для индийских фирм по этому соглашению, не было 73 миллионов человек с гепатитом С.
В 2014 году Gilead объявила, что будет добиваться заключения с производителями лицензионных соглашений на генерики для производят софосбувир в 91 развивающейся стране, в которой проживает 54% мирового населения, инфицированного ВГС, и что он будет продавать фирменную версию продукта в Индии по цене 300 долларов за курс лечения, что примерно вдвое превышает оценку третьей стороной минимально достижимой стоимости производство. К сентябрю 2015 года компания подписала лицензии с производителями дженериков. Лидер одной индийской группы активистов назвал этот шаг неадекватным, но девять компаний выпустили продукты, которые «развязали жестокую маркетинговую войну», согласно индийской The Economic Times.
В Египте, где самый высокий уровень заболеваемости гепатитом С в мире, компания Gilead предложила правительству Египта софосбувир по сниженной цене в 900 долларов. Правительство, в свою очередь, сделало это бесплатным для людей. Позже Gilead лицензировала непатентованную версию, которая будет доступна в Египте.
Согласно Индексу доступа к медицине компания Gilead заняла первое место среди 20 крупнейших фармацевтических стран мира в категориях ценообразования, производства и распространения в обоих направлениях. 2013 и 2014 гг., Ссылаясь на «ведущие показатели компании Gilead в области справедливого ценообразования». В отличие от этого, Дженнифер Кон из Врачи без границ и организация Врачи мира критиковали цену софосбувира как отражающую «корпоративную жадность» и игнорирование потребностей людей в развивающихся странах. 55>
В Алжире по состоянию на 2011 год около 70 000 человек были инфицированы гепатитом C. По состоянию на август 2015 года Gilead лицензировала своих партнеров в Индии на продажу софосбувира в Алжире. Его критиковали за то, что до этого препарат не был доступен в странах со средним уровнем дохода, включая Алжир.
Цена вызвала серьезные споры. В 2017 году диапазон затрат на лечение варьировался от примерно 84 000 до примерно 50 долларов.
В феврале 2015 года сообщалось, что Доктора мира представили возражение против патента Gilead в Европейском патентном бюро, в котором утверждается, что структура софосбувира основана на уже известных молекулах. В частности, «Доктора мира» утверждают, что технология Protide, на основе которой работает софосбувир, была ранее изобретена командой из Кардиффского университета в Великобритании, и поэтому препарат Gilead не является изобретательским. Группа подала иски и в других странах развивающегося мира. Эти иски не увенчались успехом, и суд признал новаторский шаг в разработке и применении лекарственных средств на конкретном примере софосбувира.
Из-за высокой стоимости софосбувира в Соединенных Штатах по состоянию на 2016 год все большее число американцев с гепатитом С отправлялись в Индию, чтобы купить его. Аналогичным образом, все большее число китайцев также отправлялись в Индию для покупки софосбувира, который еще не был одобрен для продажи в Китае Государственным управлением по контролю за продуктами и лекарствами (SFDA).
Комбинации софосбувира с ингибиторами NS5A, такими как даклатасвир, ледипасвир или велпатасвир, показали устойчивую вирусологическую реакцию до 100% у людей, инфицированных ВГС. Большинство исследований показывают, что уровень эффективности составляет от 94% до 97%; намного выше, чем предыдущие варианты лечения. То, что лечение можно проводить с очень низкими затратами, было продемонстрировано Хиллом и его коллегами, которые представили данные о 1160 пациентах, которые использовали генерические версии сольфосбувира, ледипасвира и даклатасвира от поставщиков из Индии, Египта, Китая и других стран, и сообщили об успехе более 90%. стоимость лечения составляет около 50 долларов США.
Софосбувир также был протестирован против других вирусов, таких как вирус Зика и коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV- 2).
