Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Симпроик, Ризмоик |
| Другие названия | S-297,995 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a617031 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Пути введения. | Устно |
| Код УВД | |
| Правовой статус | |
| Юридический статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 93–94% |
| Метаболизм | преимущественно CYP3A4 |
| Период полувыведения | 11 часов |
| Экскреция | Моча, кал |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C32H34N4O6 |
| Молярная масса | 570,646 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
Нальдемедин (торговая марка Symproic в США и Rizmoic в Европейском Союзе) - это лекарство, которое используется для лечения опиоидный -индуцированный запор у взрослых с хронической нераковой болью. Это антагонист μ-опиоидных рецепторов периферического действия, разработанный Shionogi. Клинические исследования показали, что он обладает статистически значимой эффективностью при этих показаниях и в целом хорошо переносится с преимущественно легкими или умеренными желудочно-кишечными побочными эффектами. Эффекты, указывающие на центральную отмену опиоидов или влияние на анальгетический или миотический эффекты совместно вводимых опиоидов, наблюдались только в небольшом количестве количество пациентов.
В США налдемедин одобрен для лечения запора, вызванного опиоидами, у взрослых с хронической нераковой болью, включая тех, кто страдает хронической болью, связанной с предшествующим раком или его заболеванием.
В Европейском Союзе налдемедин также одобрен для лечения запоров, вызванных опиоидами, у взрослых, но в качестве терапии второй линии после лечения слабительным.
Препарат противопоказан пациентам с желудочно-кишечной непроходимостью или перфорацией, или подвержены риску возникновения этих проблем.
Побочными эффектами в исследованиях были боли в животе (8–11% пациентов по сравнению с 2–5% в группе плацебо, в зависимости от исследования), диарея (7% против 2–3%), тошнота (4–6% против 2–5%), рвота (3% против 2%), гастроэнтерит (2–3% против 1%) и синдром отмены опиоидов (1,5–3,2% против 0,5–1,5%). Последнее было тяжелым, но управляемым у одного пациента, а в остальном - от легкой до умеренной. Гиперчувствительность реакции были редкими; они произошли у двух пациентов.
Однократные дозы, превышающие рекомендованную дозу до 500 раз, а также многократные дозы, превышающие рекомендованную дозу до 150 раз в течение десяти дней, привели к увеличению упомянутые побочные эффекты. Эти побочные эффекты были от слабых до умеренных.
Поскольку налдемедин в основном метаболизируется ферментом печени CYP3A4, ингибиторы этого фермента могут повышать его концентрацию в организме и таким образом, его потенциал для побочных эффектов. Примеры включают итраконазол (который увеличивал экспозицию налдемедина в 2,9 раза в исследовании), кетоконазол, кларитромицин и грейпфрутовый сок. Напротив, индукторы CYP3A4 , такие как рифампицин и зверобой, снижают концентрации налдемедина; с рифампицином снижение составило 83% в исследовании.
Сильные ингибиторы насоса Р-гликопротеин, такие как циклоспорин, могут повышать концентрацию налдемедина в плазма крови.
Нальдемедин является производным налтрексона и, подобно этому веществу, блокирует опиоидные рецепторы типы μ (мю), δ (дельта) и κ (каппа). Хотя налтрексон способен преодолевать гематоэнцефалический барьер и, следовательно, может использоваться для лечения опиоидной зависимости, большая гидрофильная боковая цепь налдемедина и его сродство к Р-гликопротеин приводит к незначительным концентрациям в центральной нервной системе при применении рекомендуемых доз. Вместо этого он действует в основном на μ-рецепторы в желудочно-кишечном тракте, где он противодействует вызывающему запор эффекту опиоидных препаратов.
После приема внутрь налдемедин обладает абсолютной биодоступностью. в диапазоне от 20% до 56% и достигает наивысшего уровня в плазме крови через 0,75 часа при приеме без еды и через 2,5 часа при приеме с пищей с высоким содержанием жиров. Поскольку площадь под кривой существенно не отличается от еды или без еды, лекарство можно принимать независимо от еды. Попадая в кровоток, от 93 до 94% вещества связывается с белками плазмы, в основном с альбумином.
. Нальдемедин метаболизируется в основном ферментом CYP3A4 до норнальдемедина (что составляет примерно 9–13% циркулирующего вещества), и в гораздо меньшей степени UGT1A3 налдемедину 3- глюкурониду. Незначительные метаболиты представляют собой 6-глюкуронид, 7- (R / S ) - гидрокси -производные и два продукта, образованные энтеробактериями путем расщепления оксадиазольное кольцо: налдемединкарбоновая кислота и бензамидин. Норнальдемедин, глюкурониды и карбоновая кислота являются антагонистами опиоидных рецепторов, но менее эффективны, чем исходное вещество.
Норнальдемедин, основной метаболит
Второстепенные метаболиты: синий цвет глюкуронидации, коричневый - это сайт гидроксилирования, а зеленый - сайт расщепления.
Налдемедин и его метаболиты выводятся с мочой и фекалиями. Часть молекулы, «левая» от линии расщепления (сумма исходного вещества, норнальдемедина, глюкуронидов, гидроксипроизводных и карбоновой кислоты) обнаруживается до 20,4% в моче и до 64,3% в фекалиях, в то время как часть «справа» от линии (сумма исходного вещества, норнальдемедина, глюкуронидов, гидроксипроизводных и бензамидина) обнаруживается до 57,3% в моче и до 34,8% в фекалиях. Это указывает на то, что бензамидин преимущественно выводится с мочой, а карбоновая кислота выводится преимущественно с фекалиями. конечный период полураспада составляет около 11 часов.
Нальдемедин используется в форме тозилата, порошка от белого до светло-коричневого.. Он не гигроскопичен и обладает высокой растворимостью в воде в физиологических условиях pH.
Нальдемедин производится Shionogi Inc., США. дочерняя компания Shionogi Co., Ltd. Shionogi Co., Ltd. (SGIOF) - фармацевтическая компания, основанная в 1878 году и базирующаяся в Осаке, Япония. Shionogi Inc. полностью финансируется своей материнской компанией Shionogi Co., Ltd. Материнская компания специализируется на фармацевтических препаратах, диагностических реагентах и медицинских устройствах в Японии и за рубежом. Нальдемедин - их единственный гастроэнтерологический продукт в Соединенных Штатах.
На рынке США Shionogi Inc. вступила в партнерство с Purdue Pharma в совместном предприятии по коммерциализации Symproic в США. Purdue Pharma LP - это частная фармацевтическая компания, базирующаяся в Соединенных Штатах и специализирующаяся на хронических болевых расстройствах.
Purdue Pharma обратилась с призывом отменить график симптомов II класса в соответствии с Законом о контролируемых веществах. Обращение было размещено в Федеральном реестре 12 июля 2017 года. Управление по борьбе с наркотиками официально отменило регистрацию класса II в сентябре 2017 года.
с 2015 года., Shionogi Co., Ltd. увеличила чистую прибыль. По состоянию на конец 2016 финансового года чистая прибыль Shionogi Co., Ltd. составила 66 687 000 долларов США. В конце 2017 финансового года они увеличили чистую прибыль до 83 879 000 долларов США. Насколько это связано с продажами Symproic, неизвестно. Финансовый год Shionogi Co., Ltd. заканчивается 31 марта каждого года. Учитывая, что лекарство было одобрено только FDA 23 марта 2017 года, истинная оценка препарата еще предстоит увидеть. Purdue Pharma начала рекламировать лекарство, которое будет доступно к октябрю 2017 года.
В настоящее время Ведомством США по патентам и товарным знакам выдано три патента на тозилат налдемедина. Все патенты принадлежат Shionogi Inc. и истекают с 2026 по 2031 год. Тозилат налдемедина имеет 46 других патентов в 18 различных странах.
Налдемедин был одобрен на основании результатов Программа COMPOSE - это программа трех фаз клинических исследований, проводимая среди взрослых в возрасте 18–80 лет с хронической нераковой болью, вызванной опиоидными запорами. COMPOSE-I и COMPOSE-II были 12-недельными двойными слепыми рандомизированными контролируемыми испытаниями, в которых сравнивали использование налдемедина с плацебо в популяции пациентов. COMPOSE-I работал с августа 2013 года по январь 2015 года в 68 амбулаторных клиниках в семи странах. COMPOSE-II стартовал с ноября 2013 года по июнь 2015 года и проходил в 69 амбулаторных клиниках в шести странах. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированно распределены для приема налдемедина 0,2 мг или плацебо один раз в день в течение 12 недель. Респондент имел по крайней мере три спонтанных испражнения в неделю с увеличением одного спонтанного испражнения в течение девяти из 12 недель, включая три из последних четырех недель исследования. В группах COMPOSE-I и COMPOSE-II доля респондеров была значительно выше в группе налдемедина, чем в группе плацебо. Нежелательные явления были схожими в обоих исследованиях, однако у пациентов в группе налдемедина частота нежелательных явлений была несколько выше.
COMPOSE-III представляло собой 52-недельное клиническое испытание, в котором изучалась долгосрочная безопасность налдемедина у пациентов с неэффективным лечением. онкологические хронические боли. Результаты этого исследования показали статистическую значимость учащенного еженедельного испражнения и отсутствия симптомов отмены опиоидов. Исследование также пришло к выводу, что побочные эффекты были более схожими между двумя группами.
Все испытания проводились в соответствии с рекомендациями надлежащей клинической практики.
