Альфапедия

miR-155

редактировать
Премир-155
МиР-155 Вторичная конструкция.png pre-mir-155 вторичная структура и сохранение последовательности.
Идентификаторы
Условное обозначение miR-155
Рфам RF00731
Семейство miRBase MIPF0000157
Прочие данные
Тип РНК микроРНК
Домен (ы) Эукариоты ;
Структуры PDB PDBe
МИР155
Идентификаторы
Псевдонимы MIR155, MIRN155, miRNA155, mir-155, miR-155, микроРНК 155
Внешние идентификаторы OMIM : 609337 GeneCards : MIR155
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez

406947

н / д

Ансамбль

ENSG00000283904

н / д

UniProt

н а

н / д

RefSeq (мРНК)

н / д

н / д

RefSeq (белок)

н / д

н / д

Расположение (UCSC) Chr 21: 25,57 - 25,57 Мб н / д
PubMed поиск н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

MIR-155 является микроРНК, что в организме человека кодируется MIR155 хост - гена или MIR155HG. МиР-155 участвует в различных физиологических и патологических процессах. Экзогенный молекулярный контроль in vivo экспрессии miR-155 может подавлять злокачественный рост, вирусные инфекции и усиливать прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний.

СОДЕРЖАНИЕ
  • 1 открытие
  • 2 Биогенез
  • 3 Эволюционное сохранение
  • 4 Распределение тканей
  • 5 мишеней
  • 6 физиологических ролей
    • 6.1 Кроветворение
    • 6.2 Иммунная система
  • 7 Активность и фенотипы
  • 8 Клиническое значение
    • 8.1 Сердечно-сосудистые
    • 8.2 Иммунитет
      • 8.2.1 Снижение IgG1
      • 8.2.2 Злокачественные новообразования лимфоцитов
    • 8.3 Воспаление
    • 8.4 ДНК-вирусы
    • 8.5 Рак
  • 9 Примечания
  • 10 См. Также
  • 11 Источники
  • 12 Дальнейшее чтение
  • 13 Внешние ссылки
Открытие

Первоначально MIR155HG был идентифицирован как ген, который транскрипционно активируется путем вставки промотора в общий сайт интеграции ретровирусов в B-клеточных лимфомах, и ранее назывался BIC (B-cell Integration Cluster). MIR155HG транскрибируется РНК - полимеразы II и полученную ~ 1500 нуклеотид РНК ограничен и Полиаденилированная. Одноцепочечный miR-155 из 23 нуклеотидов, содержащийся в экзоне 3, впоследствии процессируется из исходной молекулы РНК.

Рисунок 1. Схематическое изображение MIR155HG (инвентарный номер NC_000021). Этот ген занимает 13024 п.н., состоит из трех экзонов и кодирует некодирующую первичную миРНК (pri-miRNA) размером 1500 п.н. (номер доступа NR_001458). Расположение пре-Мир-155 обозначено оранжевой рамкой.
Биогенез

Транскрипт РНК MIR155HG не содержит длинной открытой рамки считывания (ORF), однако он включает петлю ствола с несовершенными парами оснований, которая сохраняется у разных видов. Эта некодирующая РНК ( нкРНК ) теперь определяется как первичная миРНК (pri-miRNA). После того, как miR-155 pri-miRNA транскрибируется, этот транскрипт расщепляется ядерным микропроцессорным комплексом, основными компонентами которого являются эндонуклеаза Drosha типа РНКазы III и белок критической области 8 DiGeorge ( DGCR8 ), с образованием 65-нуклеотидной основы. микроРНК-предшественник петли (pre-mir-155) (см. рисунок 2).

Рисунок 2. Последовательность стволовой петли pre-mir-155, которая созревает из транскрипта pri-miRNA. Последовательность зрелой miR-155 (miR-155-5p) показана зеленым, а последовательность зрелой miR-155 * (miR-155-3p) показана красным.

После экспорта из ядра с помощью exportin-5 молекулы pre-mir-155 расщепляются Dicer рядом с концевой петлей, в результате чего образуются дуплексы РНК из ~ 22 нуклеотидов. После расщепления Дайсером белок Argonaute (Ago) связывается с короткими дуплексами РНК, образуя ядро ​​многосубъединичного комплекса, называемого комплексом индуцированного РНК сайленсинга ( RISC ). Подобно дуплексам миРНК, одна из двух цепей, «пассажирская миРНК» (miR-155 *), высвобождается и деградирует, в то время как другая цепь, обозначенная как «направляющая цепь» или «зрелая миРНК» (miR-155), сохраняется в RISC.

Недавние данные подтверждают, что оба плеча шпильки pre-miRNA могут давать зрелые miRNAs. В связи с увеличением числа примеров, когда две функциональные зрелые miRNA обрабатываются из противоположных плеч одной и той же пре-miRNA, продукты pre-mir-155 теперь обозначаются суффиксом -5p (от 5'-плеча) (например, miR-155 -5p) и -3p (от 3'-плеча) (например, miR-155-3p) после их названия (см. Рисунок 3).

Рисунок 3. Последовательность зрелой miR-155 (miR-155-5p) показана зеленым, а последовательность зрелой miR-155 * (miR-155-3p) показана красным.

Как только miR-155-5p / -3p собирается в RISC, эти молекулы впоследствии узнают свою информационную РНК-мишень ( мРНК ) посредством взаимодействий спаривания оснований между нуклеотидами 2 и 8 miR-155-5p / -3p (затравочная область) и комплементарные нуклеотиды преимущественно в 3'-нетранслируемой области ( 3'-UTR ) мРНК (см. рисунки 4 и 5 ниже). Наконец, когда miR-155-5p / -3p действует как адаптер для RISC, комплексно связанные мРНК подвергаются репрессии трансляции (то есть ингибированию инициации трансляции ) и / или деградации после деаденилирования.

Эволюционное сохранение

Ранние филогенетические анализы показали, что последовательность pre-mir-155 и miR-155-5p сохраняется у человека, мыши и курицы. Недавние аннотированные данные секвенирования показали, что 22 различных организма, включая млекопитающих, земноводных, птиц, рептилий, морских брызг и морских миног, экспрессируют консервативную miR-155-5p. [1] В настоящее время доступно гораздо меньше данных о последовательностях miR-155-3p, поэтому неясно, насколько консервативна эта miRNA у разных видов. [2]

Распределение тканей

Нозерн-блоттинг показал, что pri-miRNA miR-155 обильно экспрессируется в селезенке и тимусе человека и обнаруживается в печени, легких и почках. Впоследствии эксперименты с полимеразной цепной реакцией ( ПЦР ) показали, что miR-155-5p обнаруживается во всех исследованных тканях человека. Анализ последовательности библиотек клонов малых РНК, сравнивающий экспрессию miRNA со всеми другими исследованными системами органов, показал, что miR-155-5p была одной из пяти miRNA (т.е. miR-142, miR-144, miR-150, miR-155 и miR-223).), который был специфичным для гемопоэтических клеток, включая В-клетки, Т-клетки, моноциты и гранулоциты. Вместе эти результаты предполагают, что miR-155-5p экспрессируется в ряде тканей и типов клеток и, следовательно, может играть решающую роль в широком спектре биологических процессов, включая гематопоэз.

Хотя очень мало исследований изучали уровни экспрессии miR-155-3p, Landgraf et al. установили, что уровни экспрессии этой miRNA были очень низкими в гемопоэтических клетках. Кроме того, анализ ПЦР показал, что хотя miR-155-3p обнаруживается в ряде тканей человека, уровни экспрессии этой miRNA были в 20-200 раз меньше по сравнению с уровнями miR-155-5p. Несмотря на то, что функция miR-155-3p в значительной степени игнорировалась, несколько исследований теперь показывают, что в некоторых случаях (астроциты и плазмацитоидные дендритные клетки) как miR-155-5p, так и -3p могут функционально созревать из пре-зеркалки. 155.

Цели

Биоинформатический анализ с использованием TargetScan 6.2 (дата выпуска июнь 2012 г.) [3] выявил, как минимум, 4 174 предполагаемых мишени мРНК miR-155-5p человека, в общей сложности 918 консервативных сайтов (т.е. между мышью и человеком) и 4249 плохо консервативных сайтов ( т.е. только человек). Хотя алгоритм TargetScan 6.2 не может быть использован для определения предполагаемых мишеней miR-155-3p, можно предположить, что эта miRNA может также потенциально регулировать экспрессию тысяч мишеней мРНК.

Недавно был составлен исчерпывающий список мишеней miR-155-5p / мРНК, которые были экспериментально подтверждены как демонстрацией регуляции эндогенного транскрипта с помощью miR-155-5p, так и проверкой посевной последовательности miR-155-5p с помощью репортерного анализа. В этот список включены 140 генов и регуляторные белки миелопоэза и лейкемогенеза (например, SHIP-1, AICDA, ETS1, JARID2, SPI1 и т. Д.), Воспаления (например, BACH1, FADD, IKBKE, INPP5D, MYD88, RIPK1, SPI1, SOCS, и т.д.) и известные опухолевые супрессоры (например, CEBPβ, IL17RB, PCCD4, TCF12, ZNF652 и т.д.). Подтвержденный сайт связывания miR-155-5p в мРНК SPI1 и валидированный сайт связывания miR-155-3p в мРНК IRAK3 показаны на фигурах 4 и 5 соответственно.

Рисунок 4. Дополнительные спаривания оснований между MIR-155-5p и человеческого SPI1 (селезенку фокус вируса, образующего провирусной интеграции онкоген) (также известный как PU.1) мРНК. Сайт связывания miR-155-5p расположен на 46–53 парах оснований ниже стоп-кодона мРНК SPI1. Необходимая пара оснований «исходной последовательности» обозначена жирным тире. Фигура 5. Комплементарное спаривание оснований между miR-155-3p и мРНК IRAK3 человека (киназа 3, ассоциированная с рецептором интерлейкина-1). Сайт связывания miR-155-3p расположен на 424–430 пар оснований ниже стоп-кодона мРНК IRAK3. Необходимая пара оснований «исходной последовательности» обозначена жирным тире.
Физиологические роли

Кроветворение

Гемопоэз определяется как образование и развитие клеток крови, все из которых происходят из гемопоэтических стволовых клеток-предшественников (HSPC). HSPC представляют собой примитивные клетки, способные к самообновлению и первоначально дифференцирующиеся в общие миелоидные предшественники (CMP) или общие лимфоидные предшественники (CLP) клетки. CMP представляют собой клеточную популяцию, которая превратилась в миелоидную линию, и именно здесь начинается миелопоэз. Во время миелопоэза происходит дальнейшая клеточная дифференцировка, включая тромбопоэз, эритропоэз, гранулопоэз и моноцитопоэз. CLP впоследствии дифференцируются в B-клетки и T-клетки в процессе, обозначенном как лимфопоэз. Учитывая, что miR-155-5p экспрессируется в гемопоэтических клетках, было высказано предположение, что эта miRNA играет критическую роль в этих процессах клеточной дифференцировки. В поддержку этой предпосылки было обнаружено, что miR-155-5p экспрессируется в CD34 (+) HSPC человека, и было высказано предположение, что эта miRNA может удерживать эти клетки на ранней стадии стволовых клеток-предшественников, ингибируя их дифференцировку в более зрелые клетки. клеточный (т.е. мегакариоцитарный / эритроидный / гранулоцитарный / моноцитарный / B-лимфоидный / T-лимфоидный). Эта гипотеза была подтверждена, когда HSPC, трансдуцированные pre-mir-155, генерировали в 5 раз меньше миелоидных и в 3 раза меньше эритроидных колоний. Кроме того, Hu et al. продемонстрировали, что белок гомеобокса, HOXA9, регулирует экспрессию MIR155HG в миелоидных клетках и что эта miRNA играет функциональную роль в гематопоэзе. Эти исследователи обнаружили, что форсированная экспрессия miR-155-5p в клетках костного мозга приводит к ~ 50% снижению SPI1 (т.е. PU.1), фактора транскрипции и регулятора миелопоэза, а также подтвержденной мишени этой miRNA. Также было установлено, что дифференцировка очищенных эритроидных клеток-предшественников in vitro приводит к прогрессивному снижению экспрессии miR-155-5p в зрелых эритроцитах. Кроме того, у мышей с дефицитом pre-mir-155 обнаружены явные дефекты в развитии лимфоцитов и генерации B- и T-клеточных ответов in vivo. Наконец, было установлено, что для развития регуляторных Т-клеток ( Tregs ) требуется miR-155-5p, и было показано, что эта miRNA играет роль в гомеостазе Treg и общей выживаемости, напрямую воздействуя на SOCS1, негативный регулятор передачи сигналов IL-2. Взятые вместе, эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что miR-155-5p является важной молекулой в контроле нескольких аспектов гематопоэза, включая миелопоэз, эритропоэз и лимфопоэз.

Иммунная система

Врожденная иммунная система представляет собой первую линию обороны против вторжения патогенных микроорганизмов и рассматривается в качестве основного инициатора воспалительных реакций. Его клеточный компонент включает в себя в первую очередь моноциты / макрофаги, гранулоциты и дендритные клетки (DC), которые активируются при восприятии консервативных структур патогенов ( PAMP ) рецепторами распознавания образов, такими как Toll-подобные рецепторы ((TLR)). Экспрессия MIR155HG (т.е. miR-155-5p) значительно усиливается за счет стимуляции макрофагов и дендритных клеток агонистами TLR. Поскольку микробный липополисахарид (агонист TLR4) активирует цепь событий, которые приводят к стимуляции факторов транскрипции NF-κB и AP-1, было высказано предположение, что активация MIR155HG эндотоксином может быть опосредована этими факторами транскрипции. Действительно, было обнаружено, что экспрессия MIR155HG активируется в обработанных LPS мышиных макрофагальных клетках (т.е. Raw264.7) посредством механизма, опосредованного NF-κB. Кроме того, инфекция H. pylori первичных макрофагов, происходящих из костного мозга мыши, приводила к усилению регуляции MIR155HG, зависимой от NF-κB. В контексте вирусной инфекции вирусом везикулярного стоматита (VSV) заражение перитонеальных макрофагов мыши, как сообщается, приводит к сверхэкспрессии miR-155-5p через индуцируемый ретиноевой кислотой ген, I / JNK / NF-κB-зависимый путь. В пользу роли AP-1 в активации MIR155HG свидетельствуют исследования с использованием стимулов, относящихся к вирусной инфекции, таких как поли (I: C) лиганда TLR3 или бета-интерферон (IFN-β). Ниже этих стимулов AP-1, по-видимому, играет основную роль в активации MIR155HG.

После инициации через активацию, например, TLR стимулами патогенов miR-155-5p функционирует как посттранскрипционный регулятор сигнальных путей врожденного иммунитета. Важно отметить, что miR-155-5p проявляет такую ​​же реакцию на стимулы патогенов (например, LPS, агонист TLR4), что и мРНК основных провоспалительных маркеров. После активации miR-155-5p подавляет негативные регуляторы воспаления. К ним относятся инозитолполифосфат-5-фосфатаза (INPP5D, также обозначаемая как SHIP1) и супрессор передачи сигналов цитокинов 1 (SOCS1), подавление которых способствует выживанию клеток, их росту, миграции и антипатогенным ответам. Помимо поддержки активации защитных путей miR-155-5p может также ограничивать силу результирующего NF-κB-зависимого воспалительного ответа, предполагая различные функции miR-155 на разных стадиях воспаления.

Взятые вместе, эти наблюдения подразумевают, что активация MIR155HG может зависеть от контекста, учитывая, что как AP-1-, так и NF-κB-опосредованные механизмы регулируют экспрессию этого гена. Эти исследования также предполагают, что широкий спектр вирусных и бактериальных медиаторов воспаления может стимулировать экспрессию miR-155-5p и указывают на тесную взаимосвязь между воспалением, врожденным иммунитетом и экспрессией MIR155HG.

Активность и фенотипы

Имеются данные о том, что miR-155 участвует в каскадах, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и гипертонией, а также, как было обнаружено, участвует в иммунитете, геномной нестабильности, дифференцировке клеток, воспалении, вирусных инфекциях и раке.

Защитные роли miR-155 могут возникать в ответ на его действие на гены сайленсинга, тем самым регулируя время их экспрессии, мутации в сайте-мишени miR-155 лишают его оптимального доступа, необходимого для заглушения генов, что приводит к чрезмерному количеству делинквентных действий, которые могут становятся злокачественными, например, роль miR-155 как защитного агента против предрасположенности к злокачественным новообразованиям, связанным с В-клетками, подчеркивается поддержанием баланса фермента цитидин дезаминазы, индуцированного активацией ( AID ). MiR-155 опосредует регуляцию количества и времени экспрессии AID по иммунологическим сигналам, однако мутации в мишени на мРНК AID приводят к ее невосприимчивости к сайленсингу miR-155 и приводят к необузданной экспрессии его белка, вызывая всплески диких незрелых B-лимфоцитов и AID- опосредованные хромосомные транслокации.

Клиническое значение

Сердечно-сосудистые

Трансфекция miR-155 в первичные фибробласты легких человека снижает эндогенную экспрессию белка AT1R рецептора ангиотензина II. Кроме того, AT1R опосредует связанное с ангиотензином II повышение артериального давления и вносит вклад в патогенез сердечной недостаточности. Нарушение функции miR-155 может быть связано с гипертензией и сердечно-сосудистыми заболеваниями, если цис-регуляторный сайт на 3` UTR AT1R (целевой сайт miR-155) был затронут из-за полиморфизма SNP в самом AT1R. Эта мутация нарушает нацеливание miR-155 и, таким образом, предотвращает подавление экспрессии AT1R. При низком артериальном давлении сверхэкспрессия miR-155 коррелирует с нарушением активности AT1R.

Иммунитет

miR-155 участвует в иммунитете, играя ключевую роль в модуляции гуморальных и врожденных клеточно-опосредованных иммунных ответов, например, у мышей с дефицитом miR-155 иммунологическая память нарушена; делая его жертвой повторяющихся приступов вторжений одного и того же патогена (Rodriguez et al. 2007), созревание и специфичность miR-155-дефицитных B-лимфоцитов нарушаются, поскольку этот процесс зависит от фермента AID, который имеет мишень miR-155 в его конец 3 'UTR. Последствия фенотипические, связанные с дефицитом MIR-155 на мышах показывают позже в жизни, где животные развиваются легкие и кишечные поражения.

Активированные В и Т - клетки демонстрируют повышенную экспрессию микроРНК-155, то же самое для макрофагов и дендритных клеток в иммунной системе. MiR-155 имеет решающее значение для правильного развития и созревания лимфоцитов. Подробности различных проявлений уровней miR-155 и участия в деятельности, определяющей оптимальные иммунные ответы, были предметом многих исследований:

Снижение IgG1

У мышей с дефицитом miR-155 наблюдались дефектные Т- и В-клетки, а также заметно сниженные ответы IgG1, IgG1 снижен, тогда как экспрессия иммуноглобулина IgM остается нормальной у этих мышей. Изменение уровней IgG1 может быть объяснено тем фактом, что он является мишенью для miR-155 в B-клетках, мРНК, кодирующей белок для регулятора транскрипции белка Pu.1, повышение уровня белка Pu.1 предрасполагает к дефектной продукции IgG1. Помимо Pu.1, имеется около 60 других дифференциально повышенных генов в miR-155-дефицитных B-клетках, дальнейшее изучение выявило возможные сайты-мишени miR-155 в 3'-UTR областях этих генов.

Лимфоцитарные злокачественные новообразования

Сродство зрелых рецепторов и специфичность лимфоцитов к патогенным агентам лежат в основе правильных иммунных ответов, оптимальная координация miR-155 требуется для производства нормальных B-лимфоцитов, продукции высокоаффинных антител и балансировки передачи сигналов BCR. Было продемонстрировано, что miR-155 может передаваться через щелевые соединения от лейкозных клеток к здоровым В-клеткам и способствовать их трансформации в опухолеподобные клетки.

Отбор компетентных В-клеток происходит в зародышевом центре, где они обучаются дифференцировать клетки тела от чужеродных антигенов, они конкурируют за распознавание антигена и за помощь Т-клеток, таким способом селективного давления на те В-клетки, которые продемонстрировали высокоаффинные рецепторы. и сотрудничество с Т-клетками ( созревание аффинности ) рекрутируется и внедряется в костный мозг или становится В-клетками памяти, апоптотическое прекращение происходит для тех В-клеток, которые не выдерживают конкуренции. Незрелые В-клетки с дефицитом miR-155 избегают апоптоза в результате повышенных уровней белка Bcl-2 ; белок, который, как было обнаружено, участвует в злокачественных новообразованиях В-клеток и контролируется miR-155.

Воспаление

Воспалительные реакции на триггеры, такие как TNF-α, включают макрофаги с компонентами, которые включают miR-155. miR-155 сверхэкспрессируется при атопическом дерматите и способствует хроническому воспалению кожи за счет увеличения пролиферативного ответа T (H) -клеток за счет подавления CTLA-4. При аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, miR-155 проявляет более высокую экспрессию в тканях пациентов и синовиальных фибробластах. При рассеянном склерозе повышенная экспрессия mir-155 также была измерена в периферических и резидентных миелоидных клетках ЦНС, включая моноциты циркулирующей крови и активированную микроглию. Также было обнаружено, что mir-155 участвует в воспалении. Сверхэкспрессия mir-155 приведет к хроническому воспалительному состоянию у человека.

ДНК-вирусы

В ДНК-вирусах miRNA были экспериментально подтверждены, miRNA в вирусах кодируются dsDNA, примеры таких вирусов включают вирусы герпеса, такие как вирус Эпштейна-Барра ( EBV ) и аденовирусы, еще один вирус, экспрессирующий miR-155-подобную miRNA у кур, является вирусом герпеса. онкогенный MDV-1, неонкогенный родственник которого MDV-2 не обладает, это предполагает участие miR-155 в лимфомагенезе. Вирусы могут использовать миРНК хозяина в той степени, в которой они используют миРНК хозяина для кодирования вирусных клонов, например: miR-K12-11 в герпесвирусе, ассоциированном с саркомой Капоши, имеет область целевой специфичности, ортологичную таковой у miR-155; имитируя действие miR-155 и разделяя с ней мишени, можно предположить, что она подавляет доступность miR-155 к ее мишеням за счет конкуренции, и это, по сути, подавляет экспрессию генов, играющих роль в клеточном росте и апоптозе, таким образом, что бросает вызов правила по miR-155. EBV модулирует экспрессию miR-155 хозяина, которая необходима для роста В-клеток, инфицированных EBV. Клетки, инфицированные EBV, имеют повышенную экспрессию miR-155, тем самым нарушая равновесие экспрессии генов, регулирующих транскрипцию в этих клетках.

Рак

Чрезмерное молчание miR-155 может привести к запуску онкогенных каскадов, которые начинаются с устойчивости к апоптозу, проапоптотический Tumor Protein-53-индуцированный-ядерный белок 1 ( TP53INP1 ) подавляется miR-155, сверхэкспрессия miR-155 приводит к снижению уровней TP53INP1 в аденокарциномах протоков поджелудочной железы и, возможно, в других эпителиальных раках, где активность TP53INP1 теряется, что приводит к уклонению от апоптоза и неконтролируемым приступам роста.

Инактивация репарации несоответствия ДНК ( MMR ), определяемая по увеличению частоты мутаций, является причиной синдрома Линча (LS), также известного как наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC), подавление белка, контролирующего MMR, осуществляется за счет сверхэкспрессии. miR-155, MMR контролируется группой консервативных белков, снижение активности этих белков приводит к повышенным уровням мутаций в фенотипе, запускающих марш к развитию этого типа рака.

К другим типам опухолей, в которых сообщалось о сверхэкспрессии miR-155, относятся: карцинома щитовидной железы, рак груди, рак толстой кишки, рак шейки матки и рак легких, где количественная оценка различных профилей экспрессии miR-155 потенциально может служить сигналами для обнаружения и оценки опухоли. исхода прогноза. Анализ показывает, что экспрессия miR-155 связана с выживаемостью при тройном отрицательном раке молочной железы.

Примечания

Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
внешние ссылки

Последняя правка сделана 2024-01-02 09:37:06
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте