Войти
Взаимодействующая с рецептором серин / треонин-протеинкиназа 1 (RIPK1) действует в различных клеточных путях, связанных с выживанием как клеток и смерть. Что касается гибели клеток, RIPK1 играет роль в апоптозе и некроптозе. Некоторые из путей выживания клеток, в которых участвует RIPK1, включают NF-κB, Akt и JNK.
RIPK1 - это фермент, который у человека кодируется RIPK1 ген, расположенный на хромосоме 6. Этот белок принадлежит к семейству киназ с рецепторно взаимодействующим белком (RIP), которое состоит из 7 членов, причем RIPK1 является первым членом этого семейства.
Белок RIPK1 состоит из 671 аминокислоты и имеет молекулярную массу около 76 кДа. Он содержит серин / треонинкиназный домен (KD) на N-конце из 300 аминокислотных остатков, домен смерти (DD) на C-конце из 112 аминокислотных остатков и центральную область между KD и DD, называемую промежуточным доменом (ID).
.
Структурные домены RIPK1 Хотя RIPK1 в первую очередь изучался в контексте передачи сигналов TNFR, RIPK1 также активируется в ответ на различные стимулы.
Киназный домен, хотя и важен для некроптотических (запрограммированных некротических) функций, по-видимому, не имеет значения для функций, способствующих выживанию. Киназная активность RIPK1 также необходима для RIPK1-зависимого апоптоза в условиях истощения IAP1 / 2, ингибирования / истощения TAK1, истощения RIPK3 или истощения MLKL. Кроме того, протеолитический процессинг RIPk1 через как каспазу -зависимый, так и -независимый механизмы, запускает летальность, которая зависит от образования одного или нескольких конкретных C-концевых продукт (продукты) расщепления RIPk1 при стрессе.
Было показано, что выживаемость клеток может регулироваться различными путями, опосредованными RIPK1, что в конечном итоге приводит к экспрессии NF-kB, a белковый комплекс, который, как известно, регулирует транскрипцию ДНК и, таким образом, связан с процессами выживания.
Схематический обзор путей к выживанию клеток, опосредованных RIPK1 Самый известный путь NF Активация -kB опосредуется рецептором смерти TNFR1, который начинается, как и в пути некроптоза, со сборки TRADD, RIPK1, TRAF2 и clAP1 в липидных рафтах плазматической мембраны (образуется комплекс I). В передаче сигналов выживания RIPK1 затем полиубиквитинируется, позволяя NEMO (фактор некроза - каппа-B эссенциальный модулятор) связываться с киназой IkB или комплексом IKK. Чтобы активировать IKK, адаптерные белки TAB2 и TAB3 привлекают TAK1 или MEKK3, которые фосфорилируют комплекс. Это приводит к фосфорилированию ингибиторов NF-kB активированным комплексом IKK, что, в свою очередь, запускает их полиубиквитинирование и заднюю деградацию в протеасоме 26S.
В результате, NF-kB теперь может мигрировать в ядро, где он будет контролировать транскрипцию ДНК, связываясь с промоторами конкретных генов. Считается, что некоторые из этих генов обладают антиапоптотическими свойствами, а также способствуют протеасомной деградации RIPK1, что приводит к саморегулирующему циклу.
Находясь в комплексе I, было также доказано, что RIPK1 играет роль в активации киназ MAP (митоген-активированный протеин ), таких как JNK, ERK и p38. В частности, JNK может быть обнаружен как в путях гибели клеток, так и в путях выживания, причем его роль в процессе гибели клеток подавляется активированным NF-kB.
Передача сигналов выживания клеток также может быть опосредована TLR-3 (толл-подобных рецепторов ) и TLR-4. Здесь RIPK1 рекрутируется на рецепторы, где он фосфорилируется и полиубиквитинируется. Это приводит к рекрутированию белков, активирующих комплекс IKK (TAK1, TAB1 и TAB2), так что в конечном итоге NF-kB теперь тоже может мигрировать в ядро. RIPK2 участвует в этой TLR-опосредованной передаче сигналов, что позволяет предположить, что может существовать регуляция выживания или гибели клеток (два возможных исхода) посредством взаимного взаимодействия между двумя членами семейства RIPK.
При повреждении ДНК RIPK1 опосредует другой путь активации NF-kB, где происходят два одновременных и исключительных процесса. Создается проапоптотический комплекс, в то время как RIPK1 также опосредует взаимодействие между субъединицами PIDD, NEMO и IKK, что в конечном итоге приводит к активации комплекса IKK после взаимодействия с киназой ATM (двухцепочечный ДНК разрывает стимулированный белок). Считается, что взаимодействие между RIPK1 и PIDD через их домены смерти способствует выживанию клеток для нейтрализации этого проапоптотического комплекса.
Было замечено, что RIPK1 может также взаимодействовать с IGF-1R (рецептор инсулиноподобного фактора роста 1) для активации JNK (N-концевые киназы c-Jun), это может быть связано с передачей сигналов рецептора эпидермального фактора роста и в значительной степени экспрессируется в клетках глиобластомы, что позволяет предположить, что RIPK1 действительно участвует в выживании клеток и процессы пролиферации.
Схематический обзор путей апоптоза и некроза и их конвергенции Некроптоз - это запрограммированная форма некроза, которая начинается с сборка лиганда TNF (фактора некроза опухоли) с его мембранным рецептором, TNFR (рецептор фактора некроза опухоли). После активации внутриклеточный домен TNFR начинает рекрутирование адаптера TNFR-1-ассоциированного белка домена смерти TRADD, который рекрутирует RIPK1 и две убиквитинлигазы: TRAF2 и clAP1. Этот комплекс называется комплексом TNFR-1 I.
Комплекс-I затем модифицируется IAP (ингибитором белков апоптоза) и LUBAC (комплексом сборки линейного убиквитинирования), которые образуют линейные убиквитиновые связи. Убиквитинирование комплекса-I приводит к активации NF-κB, что, в свою очередь, активирует экспрессию FLICE-подобного ингибиторного белка FLIP. Затем FLIP связывается с каспазой-8, образуя гетеродимер каспазы-8 FLIP в цитозоле, который нарушает активность каспазы-8 и предотвращает опосредованный каспазой-8 апоптоз. 39>
Сборка комплекса II-b затем начинается в цитозоле. Этот новый комплекс содержит гетеродимер FLIP каспазы-8, а также RIPK1 и RIPK3. Ингибирование каспазы в этом комплексе позволяет RIPK1 и RIPK3 аутотрансфосфорилировать друг друга, образуя другой комплекс, называемый некросомой. Некросома начинает рекрутировать MLKL (белок, подобный смешанному киназному домену), который фосфорилируется с помощью RIPK3 и немедленно перемещается в липидные рафты внутри плазматической мембраны. Это приводит к образованию пор в мембране, позволяя притоку натрия увеличиваться - и, следовательно, осмотическому давлению -, что в конечном итоге вызывает разрыв клеточной мембраны.
Внешний путь апоптоза начинается с образования комплекса-I TNFR-1, который содержит TRADD, RIPK1 и две убиквитинлигазы: TRAF2 и clAP1.
<166.>В отличие от пути некроптоза, этот путь не включает ингибирование каспазы-8. Таким образом, в отсутствие функции NF-κB, FLIP не продуцируется, и поэтому активная каспаза-8 собирается с FADD, RIPK1 и RIPK3 в цитозоле, образуя так называемый комплекс IIa.Каспаза-8 активирует Bid, белок, который связывается с митохондриальной мембраной, обеспечивая высвобождение межмембранных митохондриальных молекул, таких как цитохром c. Затем цитохром c собирается с Apaf 1 и молекулами АТФ, образуя комплекс, называемый апоптосомой. Активация каспазы 3 и 9 апоптосомой запускает протеолитический каскад, который в конечном итоге приводит к деградации органелл и белков и фрагментации ДНК, вызывая апоптотическую гибель клеток.
Пациенты с болезнью Альцгеймера, нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся когнитивным ухудшением и поведенческими заболевание, возникает хроническое воспаление головного мозга, которое приводит к атрофии нескольких областей мозга. [1]
Признаком этого воспаления является повышенное количество микроглии, типа глиальных клеток, расположенных в головном и спинном мозге. Известно, что RIPK1 появляется в больших количествах в головном мозге больных БА. Этот фермент регулирует не только некроптоз, но и воспаление клеток, и, как результат, он участвует в регуляции функций микроглии, особенно тех, которые связаны с появлением и развитием нейродегенеративных заболеваний, таких как AD.
Боковой амиотрофический склероз (БАС) характеризуется дегенерацией мотонейронов, которая приводит к прогрессирующей потере подвижности. Следовательно, пациенты не могут выполнять какую-либо физическую активность из-за атрофии мышц.
Ген оптинейрина (OPTN) и его мутация, как известно, вовлечены в БАС. Когда организм теряет OPTN, начинается дисмиелинизация аксонов и ее дегенерация. Дегенерация аксонов вызывается несколькими компонентами центральной нервной системы (ЦНС), включая RIPK1 и другой фермент из семейства киназ, взаимодействующих с рецепторами, RIPK3, а также другие белки, такие как MLKL.
После того, как RIPK1, RIPK3 и MLKL внесли свой вклад в дисмиелинизацию и последующую дегенерацию аксонов, нервный импульс не может передаваться от одного нейрона к другому из-за отсутствия миелина, что приводит к к связанным с этим проблемам с подвижностью, поскольку нервный импульс не достигает своего конечного пункта назначения.
.
Аутовоспалительное заболевание, характеризующееся повторяющимися лихорадками и лимфаденопатией, связано с мутациями в этом гене.
Было показано, что RIPK1 взаимодействует с:
