Войти
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
70 кДа протеин 1 теплового шока, также называемый Hsp72, представляет собой протеин, который у человека кодируется геном HSPA1A . Как член семейства белков теплового шока 70 и шапероновых белков , он способствует правильной укладке вновь транслированных и неправильно свернутых белков, а также стабилизирует или разрушает мутантные белки. Кроме того, Hsp72 также способствует восстановлению ДНК. Его функции вносят вклад в биологические процессы, включая передачу сигнала, апоптоз, гомеостаз белка и рост клеток и дифференцировку. Он был связан с большим количеством раковых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, клеточного старения и старения, а также воспалительных заболеваний, таких как Сахарный диабет 2 типа и ревматоидный артрит.
Этот безинтронный ген кодирует белок теплового шока 70 кДа, который является членом белка теплового шока 70 (Hsp70) семья. Как белок Hsp70, он имеет С-концевой белковый субстрат-связывающий домен и N-концевой АТФ -связывающий домен. Субдомен-связывающий домен состоит из двух субдоменов, двухслойного субдомена β-сэндвича (SBDβ) и α-спирального субдомена (SBDα), которые соединены петлей Lα, β. SBDβ содержит карман для связывания пептида, тогда как SBDα служит крышкой, закрывающей щель для связывания субстрата. Связывающий домен АТФ состоит из четырех субдоменов, разделенных на две доли центральным карманом связывания АТФ / АДФ. Два концевых домена связаны друг с другом консервативной областью, называемой петлей LL, 1, которая имеет решающее значение для аллостерической регуляции. Считается, что неструктурированная область на самом конце С-конца является сайтом стыковки для ко-шаперонов.
Этот белок является членом семейства Hsp70. В сочетании с другими белками теплового шока этот белок стабилизирует существующие белки от агрегации и опосредует сворачивание вновь транслированных белков в цитозоле и органеллах. Чтобы правильно сворачивать ненативные белки, этот белок взаимодействует с гидрофобными пептидными сегментами белков АТФ-контролируемым образом. Хотя точный механизм до сих пор остается неясным, существует по крайней мере два альтернативных способа действия: кинетическое разделение и локальное развертывание. При кинетическом разделении Hsp70 повторно связываются и высвобождают субстраты в циклах, которые поддерживают низкие концентрации свободного субстрата. Это эффективно предотвращает агрегацию, позволяя свободным молекулам складываться до нативного состояния. При локальном разворачивании циклы связывания и высвобождения вызывают локальное разворачивание в субстрате, что помогает преодолеть кинетические барьеры для сворачивания в нативное состояние. В конечном итоге, его роль в сворачивании белка способствует его функции в передаче сигнала, апоптозу, гомеостазу белка, а также росту и дифференцировке клеток.
В дополнение к процессу сворачивания, транспорта и деградации белка этот член Hsp70 может сохранять функция мутантных белков. Тем не менее, эффекты этих мутаций все еще могут проявляться, когда шапероны Hsp70 подавляются во время стрессовых условий. Hsp72 также защищает от повреждения ДНК и участвует в репарации ДНК, включая эксцизионную репарацию оснований (BER) и эксцизионную репарацию нуклеотидов (NER). Кроме того, этот белок усиливает антиген -специфический иммунитет к опухоли, способствуя более эффективной презентации антигена цитотоксическим Т-клеткам. Он также участвует в пути убиквитин - протеасома посредством взаимодействия с AU-богатым элементом РНК-связывающим белком 1. Ген расположен в области главного комплекса гистосовместимости класса III, в кластере с двумя близкородственными генами, которые кодируют похожие белки. Наконец, Hsp72 может защищать от нарушенного метаболического гомеостаза, индуцируя выработку провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли-α, интерлейкина 1β и интерлейкина. -6 в иммунных клетках, тем самым уменьшая воспаление и улучшая окисление скелетных мышц . Хотя при очень низких уровнях в нормальных условиях, экспрессия HSP72 значительно увеличивается при стрессе, эффективно защищая клетки от неблагоприятных воздействий при различных патологических состояниях.
Помимо своей роли в репарации ДНК, Hsp72 также непосредственно участвует в зависимый от каспазы апоптоз путем связывания Apaf-1, тем самым ингибируя активацию про каспазы-9 и высвобождение цитохрома с. Кроме того, было обнаружено, что Hsp72 ингибирует апоптоз, предотвращая высвобождение SMAC / Diablo и связывая XIAP для предотвращения его деградации. Hsp72 также участвует в каспазно-независимом апоптозе, поскольку он также связывает AIFM1.
Белки-члены Hsp70 являются важными составляющими апоптоза. Во время нормальных эмбриологических процессов или при повреждении клеток (например, при ишемии-реперфузии во время сердечных приступов и инсультов ) или во время развития и процессов в рак, апоптотическая клетка претерпевает структурные изменения, включая сокращение клеток, образование пузырей на плазматической мембране, ядерную конденсацию и фрагментацию ДНК и ядра. За этим следует фрагментация на апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоцитами, тем самым предотвращая воспалительный ответ. Это способ гибели клеток, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Сначала он был описан как «усыхающий некроз», а затем этот термин был заменен на апоптоз, чтобы подчеркнуть его роль, противоположную митозу в кинетике ткани. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка становится фрагментированной, образуя ряд апоптотических тел, связанных с плазматической мембраной, которые содержат ядерные и / или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроза совершенно иной, основными признаками которого являются набухание митохондрий, разрушение плазматической мембраны и дезинтеграция клеток. Апоптоз возникает во многих физиологических и патологических процессах. Он играет важную роль во время эмбрионального развития, как запрограммированная гибель клеток, и сопровождает множество нормальных инволюционных процессов, в которых он служит механизмом для удаления «нежелательных» клеток.
Белки-члены Hsp70, включая Hsp72, ингибируют апоптоз, воздействуя на каспазозависимый путь и против агентов, вызывающих апоптоз, таких как фактор некроза опухоли-α (TNFα), стауроспорин и доксорубицин. Эта роль приводит к его вовлечению во многие патологические процессы, такие как онкогенез, нейродегенерация и старение. В частности, сверхэкспрессия HSP72 была связана с развитием некоторых видов рака, таких как гепатоцеллюлярная карцинома, рак желудка, рак толстой кишки, рак груди и рак легких, что привело к его использованию в качестве прогноза маркера для этих видов рака. Повышенные уровни Hsp70 в опухолевых клетках могут увеличивать злокачественность и устойчивость к терапии за счет образования комплексов и, следовательно, стабилизации онкофетальных белков и продуктов и их транспортировки во внутриклеточные участки, тем самым способствуя пролиферации опухолевых клеток. В результате стратегии противоопухолевой вакцины для Hsp70 оказались весьма успешными в моделях на животных и прошли клинические испытания. Одно лечение, рекомбинированная вакцина Hsp72 / AFP, вызывало устойчивый защитный иммунитет против опухолей, экспрессирующих AFP, в экспериментах на мышах. Таким образом, вакцина перспективна для лечения гепатоцеллюлярной карциномы. С другой стороны, сверхэкспрессия Hsp70 может смягчить повреждение сердечной мышцы от ишемии - реперфузии, а также повреждение от нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона. болезнь, болезнь Хантингтона и спиноцеребеллярная атаксия, а также старение и клеточное старение, наблюдаемые у долгожителей, подвергшихся воздействию теплового шока.
При сахарном диабете 2 (T2DM), низкомолекулярный активатор Hsp72 под названием BGP-15, как было показано, улучшает чувствительность к инсулину и воспаление на модели инсулинорезистентных мышей, увеличивает объем митохондрий и улучшает метаболический гомеостаз на модели T2DM на крысах. BGP-15 перешел к фазе 2b клинических испытаний и пока не продемонстрировал побочных эффектов. Хотя ранее предполагалось, что экспрессия Hsp72 может влиять на чувствительность к инсулину через прямое взаимодействие с GLUT4, исследования не смогли подтвердить эту связь. Эксперименты действительно показали, что Hsp72 улучшает чувствительность к инсулину за счет стимуляции поглощения глюкозы во время гиперинсулемико-эугликемического зажима у пациентов с СД2. Кроме того, Hsp72 был связан с другим воспалительным заболеванием, ревматоидным артритом, и его можно использовать для диагностики и мониторинга активности заболевания у пациентов.
Было показано, что HSPA1A взаимодействует с:
.
