HSF1

Фактор теплового шока 1 (HSF1 ) - это белок, который у человека кодируется геном HSF1 . HSF1 высоко консервативен у эукариот и является основным медиатором транскрипционных ответов на протеотоксический стресс, играющий важную роль в нестрессовой регуляции, такой как развитие и метаболизм.

Содержание

• 1 Структура
  • 1.1 ДНК-связывающий домен (DBD)
  • 1.2 Домен олигомеризации (домены лейциновой молнии)
  • 1.3 Регуляторный домен (RD)
  • 1.4 Трансактивационный домен (TAD)
• 2 Функция
• 3 Механизм действия
• 4 Клиническая значимость
• 5 Взаимодействия
• 6 См. Также
• 7 Ссылки
• 8 Дополнительная литература
• 9 Внешние ссылки

Структура

HSF1 человека состоит из нескольких доменов которые регулируют его связывание и активность.

ДНК-связывающий домен (DBD)

Этот N-концевой домен, состоящий примерно из 100 аминокислот, является наиболее высококонсервативной областью в семействе белков HSF и состоит из витка спирали. -спиральная петля. DBD каждого мономера HSF1 распознает последовательность nGAAn на целевой ДНК. Повторяющиеся последовательности пентамера nGAAn составляют элементы теплового шока (HSE) для связывания активных тримеров HSF1.

Домен олигомеризации (домены лейциновой молнии)

Две области, ответственные за олигомеризацию между мономерами HSF1, - это лейцин zipper (LZ) домены 1-3 и 4 (эти области также обычно называют HR-A / B и HR-C). LZ1-3 расположен сразу после DBD, а LZ4 расположен между RD и C-терминалом TAD. В нестрессовых условиях спонтанная активация HSF1 негативно регулируется взаимодействием между LZ1-3 и LZ4. Под воздействием стресса область LZ1-3 отрывается от области LZ4 и образует тример с другими доменами HSF1 LZ1-3, образуя тройную спиральную спираль.

Регуляторный домен (RD)

Структуры C-терминальных RD и TAD HSF1 не были четко определены из-за их динамической природы. Однако известно, что RD расположен между двумя областями домена олигомеризации. Было показано, что RD регулирует TAD посредством отрицательного контроля путем репрессии TAD в отсутствие стресса, роль, которая индуцибельно регулируется посредством посттрансляционных модификаций.

Trans-Activation Domain (TAD)

Это С-концевой участок охватывает последние 150 аминокислот белка HSF1 и содержит 2 TAD (TAD1 и TAD2). TAD1, который находится в аминокислотах 401-420, в значительной степени гидрофобен и, как предполагается, принимает альфа-спиральную конформацию. Было показано, что TAD1 напрямую взаимодействует с целевой ДНК, направляя активацию транскрипции HSF1. Не ожидается, что структура TAD2, аминокислот 431-529, будет спиральной, так как она содержит остатки пролина в дополнение к гидрофобным и кислотным остаткам. Функция ТАД HSF1 все еще в значительной степени не охарактеризована, но было показано, что Hsp70 связывается с этим доменом, что может описывать механизм, с помощью которого Hsp70 негативно регулирует HSF1.

Функция

Белок HSF1 регулирует путь ответа на тепловой шок (HSR) у людей, действуя как основной фактор транскрипции для белков теплового шока. HSR играет защитную роль, обеспечивая правильную укладку и распределение белков внутри клеток. Этот путь вызывается не только температурным стрессом, но и множеством других факторов стресса, таких как гипоксические условия и воздействие загрязняющих веществ. HSF1 трансактивирует гены многих цитопротекторных белков, участвующих в тепловом шоке, восстановлении повреждений ДНК и метаболизме. Это иллюстрирует разностороннюю роль HSF1 не только в реакции на тепловой шок, но также в старении и заболеваниях.

Механизм действия

В нестрессовых условиях HSF1 существует в основном как неактивный мономер расположены по всему ядру и цитоплазме. В своей мономерной форме активация HSF1 подавляется взаимодействием с шаперонами, такими как белки теплового шока Hsp70 и Hsp90 и TRiC / CCT. В случае протеотоксического стресса, такого как тепловой шок, эти шапероны высвобождаются из HSF1, чтобы выполнять свои функции по сворачиванию белка; одновременно подавляется экспорт HSF1 в цитоплазму. Эти действия позволяют HSF1 тримеризоваться и накапливаться в ядре, чтобы стимулировать транскрипцию генов-мишеней.

Клиническая значимость

HSF1 является многообещающей лекарственной мишенью при раке и протеопатия.

Недавно было показано, что гены, активируемые HSF1 в условиях теплового шока, отличаются от генов, активированных в злокачественных раковых клетках, и эта панель генов HSF1, специфичных для рака, указывает на плохой прогноз при раке груди. Способность раковых клеток использовать HSF1 уникальным образом придает этому белку важное клиническое значение для лечения и прогнозов.

В случае заболеваний сворачивания белка, таких как болезнь Хантингтона (HD) однако индукция пути реакции на тепловой шок может оказаться полезной. В последние годы с использованием клеток, которые экспрессируют экспансию поли-глутамина, обнаруженную при HD, было показано, что уровни HSR и HSF1 снижаются после теплового шока. Эта пониженная способность пораженных клеток реагировать на стресс помогает объяснить токсичность, связанную с определенными заболеваниями.

Взаимодействия

HSF1, как было показано, взаимодействует с:

CEBPB, HSF2, HSPA1A, HSPA4, белок теплового шока 90 кДа альфа (цитозольный) член A1, NCOA6, RALBP1 и SYMPK.

См. Также

• Фактор теплового шока
• Белок теплового шока
• Фактор транскрипции

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

• FactorBook HSF1

Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общедоступном домене .

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте