Войти
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
белок репарации ДНК XRCC1, также известный как перекрестно комплементарный белок 1 репарации рентгеновских лучей, является белок, который у человека кодируется геном XRCC1 . XRCC1 участвует в репарации ДНК, где он образует комплекс с ДНК-лигазой III.
| XRCC1_N | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 структура раствора ЯМР одноцепочечного белка репарации разрыва xrcc1-n-концевого домена | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Символ | XRCC1_N | ||||||||
| Pfam | PF01834 | ||||||||
| Pfam клан | CL0202 | ||||||||
| InterPro | IPR002706 | ||||||||
| SCOPe | 1xnt / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
XRCC1 участвует в эффективном репарации однонитевых разрывов ДНК, образованных под воздействием ионизирующего излучения и алкилирующих агентов. Этот белок взаимодействует с ДНК-лигазой III, полимеразой бета и поли (АДФ-рибоза) полимеразой, чтобы участвовать в пути эксцизионной репарации оснований. Он может играть роль в процессинге ДНК во время мейогенеза и рекомбинации в зародышевых клетках. Редкий микросателлитный полиморфизм в этом гене связан с раком у пациентов с различной радиочувствительностью.
Белок XRCC1 не обладает ферментативной активностью, но действует как каркасный белок. который взаимодействует с несколькими ферментами восстановления. Каркас позволяет этим ферментам репарации затем выполнять свои ферментативные этапы репарации ДНК. XRCC1 участвует в репарации одноцепочечных разрывов, эксцизионной репарации оснований и эксцизионной репарации нуклеотидов.
Как было указано в обзоре Лондона, белок XRCC1 имеет три глобулярных домена, соединенных двумя линкерными сегментами ~ 150 и 120 остатки. N-концевой домен XRCC1 связывается с ДНК-полимеразой бета, C-концевой домен BRCT взаимодействует с ДНК лигазой III альфа, а центральный домен содержит поли (ADP-рибозу).) связывающий мотив. Этот центральный домен позволяет рекрутировать XRCC1 в полимерную ADP-рибозу, которая образуется на PARP1 после того, как PARP1 связывается с одноцепочечными разрывами. Первый линкер содержит последовательность ядерной локализации, а также область, которая взаимодействует с белком репарации ДНК REV1, а REV1 рекрутирует полимеразы трансфузии. Второй линкер взаимодействует с полинуклеотидкиназной фосфатазой (PNKP) (которая обрабатывает разорванные концы ДНК во время эксцизионной репарации оснований), апратаксином (активным в репарации одноцепочечной ДНК и негомологичном соединении концов) и третьим белком, обозначенным апратаксин- и PNKP-подобный фактор.
XRCC1 играет важную роль в опосредованном микрогомологией соединении концов (MMEJ) репарации двухцепочечных разрывов. MMEJ - это очень подверженный ошибкам путь репарации ДНК, который приводит к делеционным мутациям. XRCC1 является одним из 6 белков, необходимых для этого пути.
XRCC1 сверхэкспрессируется в немелкоклеточной карциноме легкого (NSCLC) и на еще более высоком уровне в метастатических лимфатических узлах NSCLC.
Дефицит XRCC1 из-за того, что он гетерозиготен по мутированному гену XRCC1 кодирует усеченный белок XRCC1, подавляет рост опухоли у мышей. В трех экспериментальных условиях для индукции трех типов рака (рак толстой кишки, меланома или рак молочной железы) мыши, гетерозиготные по этой мутации XRCC1, имели значительно меньший объем или количество опухолей, чем мыши дикого типа, подвергавшиеся аналогичному канцерогенному лечению.
Рак очень часто испытывает дефицит экспрессии одного или нескольких генов репарации ДНК, но сверхэкспрессию гена репарации ДНК менее обычны при раке. Например, по меньшей мере 36 белков репарации ДНК, когда мутационно дефектны в клетках зародышевой линии, вызывают повышенный риск рака (наследственные раковые синдромы ). (См. Также расстройство дефицита репарации ДНК.) Подобным образом, по крайней мере, 12 генов репарации ДНК часто оказывались эпигенетически репрессированными при одном или нескольких раковых заболеваниях. (См. Также Эпигенетически сниженная репарация ДНК и рак.) Обычно недостаточная экспрессия фермента репарации ДНК приводит к увеличению нерепарированных повреждений ДНК, которые из-за ошибок репликации (синтез транслезии ), приводят к мутациям и раку. Однако репарация MMEJ, опосредованная XRCC1, является прямым мутагеном, поэтому в этом случае чрезмерная экспрессия, а не недостаточная экспрессия, по-видимому, приводит к раку. Снижение репарации MMEJ, опосредованной мутагенным XRCC1, приводит к снижению прогрессирования рака.
Окислительный стресс увеличивается в головном мозге во время ишемического инсульта, что приводит к увеличению нагрузки на механизмы стрессоустойчивости, в том числе для восстановление окислительно поврежденной ДНК. Следовательно, любая потеря системы репарации, которая обычно восстанавливает поврежденную ДНК, может препятствовать выживанию и нормальному функционированию мозговых нейронов. Ghosh et al. сообщили, что частичная потеря функции XRCC1 вызывает повышенное повреждение ДНК в головном мозге и замедляет восстановление после ишемического инсульта. Это открытие указывает на то, что опосредованная XRCC1 эксцизионная репарация с помощью оснований важна для быстрого восстановления после инсульта.
ЯМР-решение структура Xrcc1 N-терминала домена (Xrcc1 NTD) показывает, что структурное ядро представляет собой бета-сэндвич с бета-нитями, соединенными петлями, тремя спиралями и двумя короткими двухцепочечными бета-листами на каждая сторона подключения. Xrcc1 NTD специфически связывает одноцепочечный разрыв ДНК (с разрывом и разрывом) и комплекс ДНК-бета-Pol с разрывом.
XRCC1 взаимодействовать с:
