Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
Ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2 ) представляет собой фермент, прикрепленный к клеточным мембранам клеток, расположенных в легких, артериях, сердце, почках и кишечнике. ACE2 снижает кровяное давление, катализируя гидролиз ангиотензина II (вазоконстриктор пептид ) в ангиотензин (1–7) (сосудорасширяющее ). ACE2 противодействует активности родственного ангиотензинпревращающего фермента (ACE), уменьшая количество ангиотензина-II и увеличивая Ang (1-7), что делает его многообещающим лекарственным препаратом для лечения сердечно-сосудистых заболеваний..
ACE2 также служит точкой входа в клетки для некоторых коронавирусов, включая HCoV-NL63, SARS-CoV и SARS-CoV. -2. Человеческая версия фермента часто обозначается как hACE2 .
Ангиотензинпревращающий фермент 2 | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||
Номер EC | 3.4.17.23 | ||||||||
Базы данных | |||||||||
IntEnz | представление IntEnz | ||||||||
BRENDA | запись BRENDA | ||||||||
ExPASy | представление NiceZyme | ||||||||
KEGG | запись KEGG | ||||||||
MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
PRIAM | профиль | ||||||||
PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
|
Ангиотензин-превращающий фермент 2 представляет собой цинксодержащий металлофермент, расположенный на поверхности эндотелиальных и других клеток. Белок ACE2 содержит N-концевой домен M2 пептидазы и C-концевой почечный домен переносчика аминокислот.
ACE2 представляет собой одиночный -pass мембранный белок типа I с его ферментативно активным доменом , экспонированным на поверхности клеток в легких и других тканях. Внеклеточный домен ACE2 отщепляется от трансмембранного домена другим ферментом, известным как шеддаза, и полученный растворимый белок попадает в кровоток и в конечном итоге выводится в виде
ACE2 присутствует в большинстве органов: ACE2 прикреплен к клеточной мембране в основном альвеолярных клеток легкого типа II, энтероцитов тонкой кишки, артериальных и венозных эндотелиальных клеток и артериальных гладкомышечных клеток в большинстве органов. Экспрессия мРНК ACE2 также обнаруживается в коре головного мозга, полосатом теле, гипоталамусе и стволе мозга. Экспрессия ACE2 в корковых нейронах и глии делает их восприимчивыми к атаке SARS-CoV-2, которая была возможной причиной аносмии и случаев неврологического дефицита, наблюдаемого при COVID-19. Поскольку аносмия и дисгевзия выявляются на ранней стадии у многих пациентов с COVID-19, было предложено считать это предвестником ключа к COVID-19, который впоследствии был объявлен «значительными симптомами» COVID-19. Американская академия отоларингологии - хирургия головы и шеи.
Основная функция ACE2 - действовать как противовес ангиотензинпревращающему ферменту (ACE). АПФ расщепляет гормон ангиотензин I до сосудосуживающего ангиотензина II. ACE2, в свою очередь, отщепляет фенилаланин на карбоксильном конце аминокислоты от ангиотензина II (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) и гидролизует его до вазодилататора ангиотензина (1-7), (H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-OH). ACE2 также может расщеплять многочисленные пептиды, включая [des-Arg9] - брадикинин, апелин, нейротензин, динорфин A и грелин. ACE2 также регулирует мембранный перенос переносчика нейтральных аминокислот SLC6A19 и был вовлечен в болезнь Хартнупа.
Как трансмембранный белок, ACE2 служит основная точка входа в клетки для некоторых коронавирусов, включая HCoV-NL63, SARS-CoV (вирус, вызывающий SARS ) и SARS-CoV-2 (вирус, вызывающий COVID-19 ). Более конкретно, связывание белка спайка S1 SARS-CoV и SARS-CoV-2 с ферментативным доменом ACE2 на поверхности клеток приводит к эндоцитозу и транслокации обоих вирус и фермент в эндосомы, расположенные внутри клеток. Этот процесс входа также требует примирования S-белка сериновой протеазой хозяина TMPRSS2, ингибирование которой в настоящее время исследуется в качестве потенциального терапевтического средства. Также было показано, что нарушение гликозилирования S-белка гликозилирования значительно ухудшает проникновение вируса, указывая на важность взаимодействий гликан-белок в этом процессе.
Это привело к некоторые предполагают, что снижение уровня ACE2 в клетках может помочь в борьбе с инфекцией. С другой стороны, было показано, что ACE2 обладает защитным эффектом против вызванного вирусом повреждения легких за счет увеличения продукции вазодилататора ангиотензина 1-7. Кроме того, согласно исследованиям, проведенным на мышах, взаимодействие спайкового белка коронавируса с ACE2 вызывает снижение уровня ACE2 в клетках за счет интернализации и деградации белка и, следовательно, может способствовать повреждению легких..
И ингибиторы АПФ, и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), которые используются для лечения высокого кровяного давления, в исследованиях на грызунах показали повышенную регуляцию экспрессии АПФ, возможно влияющие на тяжесть коронавирусной инфекции. В систематическом обзоре и метаанализ, опубликованном 11 июля 2012 г., было обнаружено, что «использование ингибиторов АПФ было связано со значительным снижением риска пневмонии на 34% по сравнению с контролем». Более того, «риск пневмонии также был снижен у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, которые были подвержены более высокому риску пневмонии, в частности с инсультом и сердечной недостаточностью. Использование ингибиторов АПФ также было связано со снижением смертности, связанной с пневмонией, хотя результаты были менее надежными, чем для общего риска пневмонии ». Исследование пациентов, госпитализированных в провинции Хубэй в Китае в апреле 2020 года, показало, что уровень смертности среди пациентов, страдающих гипертонией и принимающих ингибиторы АПФ или БРА, составляет 3,7%. Смертность сравнивалась с 9,8% госпитализированных пациентов с гипертонией, которые не принимали такие препараты, что позволяет предположить, что ингибиторы АПФ и БРА не вредны и могут помочь против коронавируса.
Несмотря на отсутствие убедительных доказательств, некоторые выступали за и против прекращения лечения ингибиторами АПФ или БРА у пациентов с COVID-19 с артериальной гипертензией. Однако несколько профессиональных обществ и регулирующих органов рекомендовали продолжать терапию стандартными ингибиторами АПФ и БРА.
Исследование in vitro, сосредоточенное на ранних стадиях инфекции, показало, что человеческий рекомбинантный растворимый ACE2 (hrsACE2) клинического уровня снижает SARS- Восстановление CoV-2 из веро-клеток в 1000-5000 раз. Виртуальный скрининг одобренных FDA препаратов 1930 года с последующим молекулярно-динамическим анализом предсказал, что ритонавир и налоксегол блокируют связывание белка SARS-CoV-2 S с человеческим рецептором ACE2 гораздо эффективнее, чем препараты, проходящие клинические испытания, включая ремдесивир, лопинавир., софосбувир и даклатасвир.
Рекомбинантный человеческий ACE2 (rhACE2), как предполагается, является новым методом лечения острого повреждения легких и, по-видимому, улучшает легочные кровоток и насыщение кислородом у поросят с индуцированным липополисахаридом острым респираторным дистресс-синдромом. Период полувыведения rhACE2 у человека составляет около 10 часов, а начало действия - 30 минут в дополнение к 24-часовому курсу действия (продолжительности). Некоторые данные свидетельствуют о том, что rhACE2 может быть многообещающим лекарством для людей с непереносимостью классических (ингибиторов РАС) или при заболеваниях, при которых повышен уровень циркулирующего ангиотензина II.
Инфузированный rhACE2 оценивался в клинических испытаниях для лечения острый респираторный дистресс-синдром (ARDS).