Войти
| Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента | |
|---|---|
| Класс препаратов | |
| Каптоприл, первый синтетический ингибитор АПФ | |
| Идентификаторы класса | |
| Использование | Гипертония |
| Код АТС | C09A |
| Биологическая мишень | Ангиотензинпревращающий фермент |
| Клинические данные | |
| Drugs.com | Классы лекарств |
| Отчеты потребителей | Лекарства Best Buy |
| WebMD | MedicineNet RxList |
| Внешние ссылки | |
| MeSH | D000806 |
| В Викиданных | |
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента(ингибиторы АПФ) представляют собой класс лекарств, используемых в основном для лечения высокого кровяного давления и сердечная недостаточность. Они работают, вызывая расслабление кровеносных сосудов, а также уменьшение объема крови, что приводит к снижению артериального давления и снижению потребности кислорода от сердце.
Ингибиторы АПФ подавляют активность ангиотензинпревращающего фермента, важного компонента ренин-ангиотензиновой системы, способного преобразовывать ангиотензин I. От до ангиотензина II и гидролизуют брадикинин. Следовательно, ингибиторы АПФ уменьшают образование ангиотензина II, вазоконстриктора, и повышают уровень брадикинина, пептида вазодилататора. Эта комбинация синергетична для снижения артериального давления.
Часто назначаемые ингибиторы АПФ включают беназеприл, зофеноприл, периндоприл, трандолаприл, каптоприл, эналаприл, лизиноприл и рамиприл.
Ингибиторы АПФ были первоначально одобрены для лечения t Он предназначен для лечения гипертонии и может использоваться отдельно или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Позже они были найдены полезными при других сердечно-сосудистых и почечных заболеваниях, включая:
При лечении высокого кровяного давления ингибиторы АПФ часто являются первыми. выбор лекарств, особенно при наличии диабета, но возраст может привести к выбору другого препарата, и обычно требуется более одного препарата для достижения желаемого улучшения. Существуют фиксированные дозы комбинированных препаратов, например, ингибитор АПФ и комбинации тиазидов. Ингибиторы АПФ также применялись при хронической почечной недостаточности и поражении почек при системном склерозе (уплотнение тканей, как почечный криз склеродермии). У пациентов со стабильной ИБС, но без сердечной недостаточности, преимущества аналогичны другим обычным методам лечения.
В 2012 году был метаанализ, опубликованный в BMJ, в котором описана защитная роль ингибиторов АПФ в снижении риска пневмонии по сравнению с БРА (блокаторы рецепторов ангиотензина II). Авторы обнаружили снижение риска у пациентов с перенесенным инсультом (снижение риска на 54%), сердечной недостаточностью (снижение риска на 37%) и азиатского происхождения (снижение риска на 43% против снижения риска на 54% в неазиатском населении). Однако снижения смертности от пневмонии не наблюдалось.
ингибиторы АПФ также могут использоваться для снижения чрезмерного потребления воды у людей с шизофренией, что приводит к психогенная полидипсия. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что при использовании для этой цели эналаприл приводил к снижению потребления (определяемому по диурезу и осмоляльности) у 60% людей; такой же эффект был продемонстрирован и с другими ингибиторами АПФ.
Кроме того, ИАПФ обычно используются после трансплантации почки для лечения посттрансплантационного эритроцитоза, состояния, характеризующегося постоянно высоким гематокритом более 51%, что часто развивается через 8-24 месяцев после успешной трансплантации, поскольку было показано, что ИАПФ снижает выработку эритропоэтина.
Общие побочные эффекты включают: низкое кровяное давление, кашель, гиперкалиемия, головная боль, головокружение, утомляемость, тошнота и почек повреждение.
Основные побочные эффекты ингибирования АПФ можно понять по их фармакологическому действию. Другими побочными эффектами, о которых сообщалось, являются проблемы с печенью и влияние на плод. Проблемы с почками могут возникать при применении всех ингибиторов АПФ, что напрямую следует из механизма их действия. У пациентов, начинающих принимать ингибитор АПФ, обычно наблюдается умеренное снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Однако снижение может быть значительным в условиях ранее существовавшего снижения перфузии почек, таких как стеноз почечной артерии, сердечная недостаточность, поликистоз почек или истощение объема. У этих пациентов поддержание СКФ зависит от ангиотензин-II-зависимого эфферентного вазомоторного тонуса. Следовательно, функция почек должна тщательно контролироваться в течение первых нескольких дней после начала лечения ингибитором АПФ у пациентов со сниженной почечной перфузией. Умеренное снижение функции почек, не более чем на 30% повышение сывороточного креатинина, которое стабилизируется после недели лечения, считается приемлемым как часть терапевтического эффекта, если остаточная функция почек достаточна.
Снижение СКФ представляет особую проблему, если пациент одновременно принимает НПВП и диуретик. Когда три препарата принимают вместе, риск развития почечной недостаточности значительно увеличивается.
Высокий уровень калия в крови - еще одно возможное осложнение лечения ингибитором АПФ из-за его влияния на альдостерон. Подавление ангиотензина II приводит к снижению уровня альдостерона. Поскольку альдостерон отвечает за увеличение выведения калия, ингибиторы АПФ могут вызывать задержку калия. Однако некоторые люди могут продолжать терять калий при приеме ингибиторов АПФ. Гиперкалиемия может снизить скорость проведения импульсов в нервах и мышцах, включая ткани сердца. Это приводит к сердечной дисфункции и нервно-мышечным последствиям, таким как мышечная слабость, парестезия, тошнота, диарея и другие. У пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ, которые подвержены риску гиперкалиемии, требуется тщательный мониторинг уровня калия.
Еще одним возможным побочным эффектом, специфичным для ингибиторов АПФ, но не для других блокаторов РААС, является повышение уровень брадикинина.
Устойчивый сухой кашель является относительно частым побочным эффектом, который, как полагают, связан с повышением уровней брадикинина, продуцируемым ингибиторами АПФ, хотя роль брадикинина в возникновении этих симптомов оспаривается. Однако многие случаи кашля у людей, принимающих ингибиторы АПФ, могут быть вызваны не самим лекарством. Людей, которые испытывают этот кашель, часто переключают на антагонисты рецепторов ангиотензина II.
У некоторых (0,7%) развивается ангионевротический отек из-за повышения уровня брадикинина. Может существовать генетическая предрасположенность.
Тяжелая редкая аллергическая реакция может поражать стенку кишечника и вторично вызывать боль в животе.
Гематологические эффекты, такие как нейтропения, агранулоцитоз и др. во время терапии ингибиторами АПФ возникали другие дискразии крови, особенно у людей с дополнительными факторами риска.
Сообщалось, что у беременных ингибиторы АПФ, принимаемые во всех триместрах, вызывают врожденные пороки развития, мертворождения и неонатальные смерти. Обычно сообщаемые аномалии плода включают гипотензию, почечную дисплазию, анурию / олигурию, маловодие, задержку внутриутробного развития, гипоплазию легких, открытый артериальный проток и неполное окостенение черепа. В целом, около половины новорожденных, подвергшихся воздействию ингибиторов АПФ, страдают от неблагоприятного воздействия, что приводит к врожденным дефектам.
Ингибиторы АПФ относятся к ADEC категории беременности D, и их следует избегать у женщин. кто может забеременеть. В США ингибиторы АПФ должны быть помечены предупреждением в рамке относительно риска врожденных дефектов при приеме во втором и третьем триместре. Их использование в первом триместре также связано с риском серьезных врожденных пороков развития, особенно влияющих на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему.
Симптомы и лечение. В литературе мало сообщений о передозировке ингибиторов АПФ. Наиболее вероятными проявлениями являются артериальная гипотензия, которая может быть тяжелой, гиперкалиемия, гипонатриемия и почечная недостаточность с метаболическим ацидозом. Лечение должно быть в основном симптоматическим и поддерживающим, с увеличением объема с помощью физиологического раствора для коррекции гипотензии и улучшения функции почек и промывания желудка с последующим приемом активированного угля и слабительного средства для предотвращения дальнейшего всасывания препарата. Известно, что каптоприл, эналаприл, лизиноприл и периндоприл удаляются путем гемодиализа.
Ингибиторы АПФ противопоказаны людям с:
Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью у людей с:
Комбинация ингибиторов АПФ с другими препаратами может усилить действие этих препаратов, но также и риск побочных эффектов. Часто сообщаемые побочные эффекты комбинации препаратов с АПФ включают острую почечную недостаточность, гипотензию и гиперкалиемию. С осторожностью следует назначать препараты, взаимодействующие с ингибитором АПФ. Особое внимание следует уделять комбинациям ингибитора АПФ с другими блокаторами РААС, диуретиками (особенно калийсберегающими диуретиками), НПВП, антикоагулянтами, циклоспорином, Ингибиторы ДПП-4 и добавки калия.
Добавки калия следует использовать с осторожностью и под наблюдением врача из-за гиперкалиемического эффекта ингибиторов АПФ.
Одновременное применение с ингибиторами циклооксигеназы имеет тенденцию к снижению гипотензивного эффекта ингибитора АПФ.
Ингибиторы АПФ снижают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) как первичное этиологическое (причинное) событие в развитии гипертонии у людей с сахарным диабетом, как часть синдрома инсулинорезистентности или как проявление почечной недостаточности.
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система является основным источником крови. надежный регулирующий механизм. Маркеры электролитного и водного дисбаланса в организме, такие как гипотония, низкая концентрация дистального канальца натрия, уменьшение объема крови и высокий симпатический тон запускают высвобождение фермента ренин из клеток юкстагломерулярного аппарата в почках. Ренин активирует циркулирующий в печени прогормон ангиотензиноген путем протеолитического расщепления всех, кроме его первых десяти, аминокислотных остатков, известных как ангиотензин I. ACE (фермент, превращающий ангиотензин) затем удаляет еще два остатка, превращая ангиотензин I в ангиотензин II. АПФ обнаружен в малом круге кровообращения и в эндотелии многих кровеносных сосудов. Система повышает кровяное давление за счет увеличения количества соли и воды, удерживаемых организмом, хотя ангиотензин также очень хорош в сужении кровеносных сосудов (сильнодействующее сосудосуживающее средство ).
Ингибиторы АПФ блокируют превращение ангиотензина I (ATI) в ангиотензин II (ATII). Таким образом они снижают сопротивление артериол и увеличивают венозную емкость; уменьшение сердечного выброса, сердечного индекса, ударной работы и объема ; снижение сопротивления кровеносных сосудов в почках; и приводят к увеличению натрийуреза (экскреции натрия с мочой). Концентрация ренина в крови увеличивается в результате отрицательной обратной связи преобразования ATI в ATII. ATI увеличивается по той же причине; ATII и альдостерон снижаются. Брадикинин увеличивается из-за меньшей инактивации АПФ.
В нормальных условиях ангиотензин II обладает следующими эффектами:
В процессе применения ингибитора АПФ продукция ATII снижается, что предотвращает высвобождение альдостерона из коры надпочечников. Это позволяет почкам выводить ионы натрия вместе с облигатной водой и удерживать ионы калия. Это уменьшает объем крови, что приводит к снижению артериального давления.
Эпидемиологические и клинические исследования показали, что ингибиторы АПФ снижают прогрессирование диабетической нефропатии независимо от их эффекта снижения артериального давления. Это действие ингибиторов АПФ используется для предотвращения диабетической почечной недостаточности..
Было показано, что ингибиторы АПФ эффективны при других показаниях, кроме гипертензии, даже у пациентов с нормальным артериальным давлением. Использование максимальной дозы ингибиторов АПФ у таких пациентов (в том числе для профилактики диабетической нефропатии, застойной сердечной недостаточности и профилактики сердечно-сосудистых событий) оправдано, поскольку оно улучшает клинические исходы независимо от эффекта снижения артериального давления ингибиторов АПФ. Такая терапия, конечно, требует осторожного и постепенного титрования дозы, чтобы предотвратить эффекты быстрого снижения артериального давления (головокружение, обмороки и т. Д.).
Ингибиторы АПФ также вызывают центральное усиление активности парасимпатической нервной системы у здоровых добровольцев и пациентов с сердечной недостаточностью. Это действие может снизить распространенность злокачественных сердечных аритмий и снизить внезапную смерть, о которой сообщалось в крупных клинических испытаниях. Ингибиторы АПФ также снижают уровень норэпинефрина в плазме и вызываемые им вазоконстрикционные эффекты у пациентов с сердечной недостаточностью, тем самым разрывая порочный круг симпатической и ренин-ангиотензиновой системы, которая поддерживает нисходящую спираль в сердечная функция при застойной сердечной недостаточности
Было также показано, что ингибитор АПФ эналаприл снижает сердечную кахексию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Кахексия - плохой прогностический признак у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Ингибиторы АПФ находятся в стадии ранних исследований для лечения слабости и мышечной атрофии (саркопении) у пожилых пациентов без сердечной недостаточности.
Ингибиторы АПФ легко идентифицировать по их общему суффиксу, '-прил '. Ингибиторы АПФ можно разделить на три группы в зависимости от их молекулярной структуры сайтов связывания ферментов (сульфгидрил, карбоксил ) с активным центром АПФ:
Эти агенты, по-видимому, проявляют антиоксидантные свойства, но могут быть задействованы при нежелательных явлениях, таких как.
Это самая большая группа, включая:
Все ингибиторы АПФ обладают сходной антигипертензивной эффективностью при введении эквивалентных доз. Основные отличия заключаются в каптоприле, первом ингибиторе АПФ. Каптоприл имеет более короткую продолжительность действия и повышенную частоту побочных эффектов. Он также является единственным ингибитором АПФ, способным проходить через гематоэнцефалический барьер, хотя значение этой характеристики не показало каких-либо положительных клинических эффектов.
В крупном клиническом исследовании один из агентов класса ингибиторов АПФ, рамиприл (Altace), продемонстрировал способность снижать уровень смертности пациентов, страдающих от миокарда . инфаркт, и замедлить последующее развитие сердечной недостаточности. Это открытие было сделано после того, как было обнаружено, что регулярное использование рамиприла снижает уровень смертности даже у испытуемых, не страдающих гипертонией.
Некоторые полагают, что дополнительные преимущества рамиприла могут разделяться некоторыми или всеми препаратами в составе ингибитора АПФ. класс. Однако в настоящее время рамиприл остается единственным ингибитором АПФ, для которого такие эффекты фактически подтверждены доказательствами.
Метаанализ подтвердил, что ингибиторы АПФ являются эффективными и, безусловно, препаратами первой линии для лечения гипертонии. Этот метаанализ был основан на 20 исследованиях и когорте из 158 998 пациентов, из которых 91% имели гипертонию. Ингибиторы АПФ использовались в качестве активного лечения в семи исследованиях (n = 76 615) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) в 13 исследованиях (n = 82 383). Ингибиторы АПФ ассоциировались со статистически значимым снижением смертности на 10%: (ОР 0,90; 95% ДИ 0,84–0,97; P = 0,004). Напротив, при лечении БРА не наблюдалось значительного снижения смертности (ОР 0,99; 95% ДИ 0,94–1,04; P = 0,683). Анализ снижения смертности с помощью различных ингибиторов АПФ показал, что схемы на основе периндоприла связаны со статистически значимым снижением смертности от всех причин на 13%. Принимая во внимание широкий спектр людей с гипертонической болезнью, можно было ожидать, что эффективное лечение ингибиторами АПФ, в частности, с помощью периндоприла, приведет к значительному увеличению количества спасенных жизней.
Ингибиторы АПФ имеют разную силу при разных начальных дозах. Дозировку следует корректировать в соответствии с клиническим ответом.
| Дозировки ингибиторов АПФ при гипертонии | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Дозировка | |||||
| Примечание: два раза в день = два раза в день, три раза в день = три раза в день, d = суточная Дозировка лекарств из Drug Lookup, Epocrates Online. | |||||
| Имя | Эквивалентная суточная доза | Начало | Обычная | Максимум | |
| Беназеприл | 10 мг | 10 мг | 20-40 мг | 80 мг | |
| Каптоприл | 50 мг (25 мг 2 раза в день) | 12,5–25 мг 2 раза в день | 25–50 мг 2 раза в день | 450 мг / день | |
| Эналаприл | 5 мг | 5 мг | 10-40 мг | 40 мг | |
| Фозиноприл | 10 мг | 10 мг | 20-40 мг | 80 мг | |
| Лизиноприл | 10 мг | 10 мг | 10-40 мг | 80 мг | |
| Моэксиприл | 7,5 мг | 7,5 мг | 7,5–30 мг | 30 мг | |
| Периндоприл | 4 мг | 4 мг | 4 –8 мг | 16 мг | |
| Квинаприл | 10 мг | 10 мг | 20–80 мг | 80 мг | |
| Рамиприл | 2,5 мг | 2. 5 мг | 2,5–20 мг | 20 мг | |
| Трандолаприл | 2 мг | 1 мг | 2–4 мг | 8 мг | |
Ингибиторы АПФ обладают многими общими характеристиками с другим классом сердечно-сосудистых препаратов, антагонистами рецепторов ангиотензина II, которые часто используются у пациентов с непереносимостью побочных эффектов, вызываемых ингибиторами АПФ. Ингибиторы АПФ не полностью предотвращают образование ангиотензина II, поскольку блокирование зависит от дозы, поэтому могут быть полезны антагонисты рецептора ангиотензина II, поскольку они действуют, предотвращая действие ангиотензина II на рецептор AT 1 , оставляя АТ 2 рецептор разблокирован; последнее может иметь последствия, требующие дальнейшего изучения.
Комбинированная терапия антагонистов рецептора ангиотензина II с ингибиторами АПФ может превосходить любой агент по отдельности. Эта комбинация может повышать уровни брадикинина, блокируя образование ангиотензина II и его активность в отношении рецептора AT 1. Эта «двойная блокада» может быть более эффективной, чем использование одного ингибитора АПФ, поскольку ангиотензин II может вырабатываться не зависимыми от АПФ путями. Предварительные исследования показывают, что эта комбинация фармакологических агентов может быть полезной при лечении эссенциальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и нефропатии. Однако более недавнее исследование ONTARGET не показало никакой пользы от комбинации агентов и большего количества побочных эффектов. Хотя были получены статистически значимые результаты его роли в лечении артериальной гипертензии, клиническое значение может отсутствовать. Есть предупреждения о комбинации ингибиторов АПФ с БРА.
Пациентам с сердечной недостаточностью комбинация может принести пользу с точки зрения снижения заболеваемости и ремоделирования желудочков.
Наиболее убедительный Были обнаружены доказательства лечения нефропатии: эта комбинированная терапия частично обратила вспять протеинурию, а также продемонстрировала ренопротекторный эффект у пациентов, страдающих диабетической нефропатией и детской IgA-нефропатией.
и его коллеги (включая Нормана Шамуэя ) обнаружили АПФ в плазме в 1956 году. Также было отмечено, что те, кто работал на банановых плантациях в Южном Западная Бразилия рухнула после укуса гадюки, что привело к поиску в ее яде компонента, снижающего кровяное давление. Бразильский ученый Сержиу Энрике Феррейра сообщил о потенцирующем брадикинине факторе (BPF), присутствующем в яде Bothrops jararaca, южноамериканской гадюки, в 1965 году. Феррейра затем отправился в лабораторию Джона Вейна в качестве постдокторанта со своим уже изолированным БПФ. Считалось, что превращение неактивного ангиотензина I в мощный ангиотензин II происходит в плазме. Однако в 1967 и Джон Р. Вейн показал, что АПФ в плазме слишком медленный, чтобы учесть превращение ангиотензина I в ангиотензин II in vivo. Последующее исследование показало, что при прохождении через малый круг кровообращения происходит быстрое превращение.
Брадикинин быстро инактивируется в циркулирующей крови и полностью исчезает за один проход через малый круг кровообращения. Ангиотензин I также исчезает в малом круге кровообращения из-за его преобразования в ангиотензин II. Кроме того, ангиотензин II проходит через легкие без потерь. Считалось, что инактивация брадикинина и превращение ангиотензина I в ангиотензин II в легких вызываются одним и тем же ферментом. В 1970 году Ng и Vane, используя BPF, предоставленный Ferreira, показали, что превращение ингибируется во время его прохождения по малому кругу кровообращения.
BPF являются членами семейства пептидов, потенцирующее действие которых связано с ингибированием брадикинина посредством ACE. Молекулярный анализ BPF дал нонапептид BPF тепротид (SQ 20,881), который показал наибольшую эффективность ингибирования АПФ и гипотензивный эффект in vivo. Тепротид имел ограниченную клиническую ценность из-за его пептидной природы и отсутствия активности при пероральном применении. В начале 1970-х годов знания о взаимосвязи структуры и активности, необходимой для ингибирования АПФ, росли. Дэвид Кушман, Мигель Ондетти и его коллеги использовали аналоги пептидов для изучения структуры ACE, используя карбоксипептидазу A в качестве модели. Их открытия привели к разработке каптоприла, первого перорально активного ингибитора АПФ, в 1975 году.
Каптоприл был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1981 году. Первый несульфгидрил- содержащий ингибитор АПФ, эналаприл, появился на рынке двумя годами позже. С тех пор на рынке появилось не менее 12 других ингибиторов АПФ.
В 1991 году японские ученые создали первый ингибитор АПФ на основе молока в форме кисломолочного напитка, используя определенные культуры для высвобождения трипептида изолейцин - пролин -пролин (IPP) из молочного белка. Валин -пролин-пролин (VPP) также высвобождается в этом процессе - еще один молочный трипептид с очень похожей химической структурой на IPP. Вместе эти пептиды теперь часто называют лактотрипептидами. В 1996 году первое исследование на людях подтвердило эффект снижения артериального давления ИПП в ферментированном молоке. Хотя для достижения такой же ингибирующей активности АПФ, что и первоначально обнаруженный IPP, требуется вдвое больше VPP, предполагается, что VPP также увеличивает общий эффект снижения артериального давления. С момента открытия первых лактотрипептидов во многих странах было проведено более 20 клинических испытаний на людях.
 | На сайте Wikimedia Commons есть материалы, относящиеся к Ингибиторы АПФ . |
