WT1

Опухолевый белок Вильмса - это белок, который у человека кодируется геном WT1 на хромосоме 11p.

• 1 Функция
• 2 Структура
• 3 Клиническая значимость
  • 3.1 В качестве лекарственной мишени
  • 3.2 Мониторинг заболевания
• 4 Взаимодействия
• 5 Редактирование РНК
  • 5.1 Тип редактирования
  • 5.2 Эффекты редактирования
• 6 Экспериментальные модели
• 7 Ссылки
• 8 Дополнительная литература
• 9 Внешние ссылки

Этот ген кодирует фактор транскрипции, который содержит четыре мотива цинкового пальца в C-конец и пролин / глутамин -богатый ДНК-связывающий домен на N-конце. Он играет важную роль в нормальном развитии мочеполовой системы, и он мутирует в подгруппе пациентов с опухолью Вильмса, тезкой гена. Множественные варианты транскриптов, полученные в результате альтернативного сплайсинга двух кодирующих экзонов, хорошо охарактеризованы. Имеются также доказательства использования сайта инициации трансляции, отличного от AUG (CUG), перед первым AUG и внутри него, что приводит к дополнительным изоформам.

Ген WT1 продукт демонстрирует сходство с цинковыми пальцами у млекопитающих рост регулирует белок 1 ранней реакции роста (EGR1 ) и (EGR2 ) белки.

Мутации Вилмса опухолевый супрессор ген1 (WT1) связаны с эмбриональным злокачественным новообразованием почки, поражающим примерно 1-9 из 100000 младенцев. Встречается как в спорадической, так и в наследственной формах. Инактивация WT1 вызывает опухоль Вильмса и синдром Дениса-Драша (DDS), что приводит к нефропатии и генитальным аномалиям. Было обнаружено, что белок WT1 связывает множество клеточных факторов, например p53, известный супрессор опухолей. Несмотря на название, мутация WT1 обнаруживается только примерно в 5-10% случаев опухоли Вильмса. Некоторые другие гены, связанные с этим заболеванием: BRCA2 и GPC3

WT1 мутированы взаимоисключающим образом с TET2, IDH1. и IDH2 в остром миелоидном лейкозе. TET2 может быть задействован WT1 в своих генах-мишенях и активирует гены-мишени WT1 путем преобразования 5mC в остатки 5hmC на промоторах генов, что представляет собой важную особенность нового регуляторного пути WIT, связанного с развитием AML.

Сериновая протеаза HtrA2 связывается с WT1 и расщепляет WT1 во многих сайтах после обработки цитотоксическими препаратами.

Используя иммуногистохимию, белок WT1 можно продемонстрировать в ядра клеток 75% мезотелиом и 93% серозных карцином яичников, а также доброкачественных мезотелия и маточных труб эпителий. Это позволяет отличать эти опухоли от других подобных видов рака, таких как аденокарцинома. Однако антитела к белку WT1 также часто перекрестно реагируют с цитоплазматическими белками в различных доброкачественных и злокачественных клетках, так что только ядерное окрашивание может считаться диагностическим.

Мутация в WT1 вызывает предрасположенность к грыжам.

В качестве лекарственной мишени

WT1 был оценен Национальным институтом рака (NCI) как цель номер 1 для иммунотерапии рака.

A вакцина, которая индуцирует приобретенный иммунный ответ против WT1, проходит клинические испытания для различных видов рака. Т-клеточная терапия (TCR-T) также проходит клинические испытания на лейкоз.

Мониторинг заболевания

Ген WT1 сверхэкспрессируется в случае гематологических злокачественных новообразований. Этот факт широко используется для мониторинга заболевания - оценки успеха лечения, а также для проверки рецидива или ремиссии после лечения. Предпочтительно количественная полимеразная цепная реакция (qPCR ) используется для установления уровней экспрессии WT1. Повышение уровня экспрессии WT1 в значительной степени связано с прогрессированием заболевания и рецидивами пролиферативного расстройства. WT1 в качестве маркера используется в качестве «золотого стандарта» для мониторинга острого миелоидного лейкоза, однако других гематологических злокачественных новообразований, таких как хронический миелоидный лейкоз или миелопролиферативный синдром может проявляться сверхэкспрессией WT1, и в определенных случаях мониторинг WT1 может использоваться даже у пациентов с диагнозом этих типов рака.

WT1 имеет показано, что взаимодействует с TET2, U2AF2, PAWR, UBE2I и WTAP. В сочетании с Cited2 активирует WT1 стероидогенный фактор 1

Имеются некоторые доказательства наличия мРНК WT1 человека. Как и в случае альтернативного сплайсинга, редактирование РНК гена увеличивает количество изоформ этого белка.

Редактирование тканеспецифично и регулируется в процессе развития. Установлено, что редактирование ограничено семенниками и почками у крыс. Было обнаружено, что редактирование этого генного продукта происходит у мышей и крыс, а также у людей.

Тип редактирования

Сайт редактирования находится в позиции нуклеотида 839, обнаруженной в экзоне 6 гена. Это вызывает изменение кодона с кодона пролина (CCC) на кодон лейцина (CUC)

Тип редактирования - уридин на цитидин (U на C Изменение основания. Считается, что реакция редактирования представляет собой амидирование уридина, который превращает его в цитидин. Релевантность этого редактирования неизвестна, как и фермент, ответственный за это редактирование. Область, в которой происходит редактирование, как и в других сайтах редактирования, например Редактирование мРНК ApoB является консервативным. Мыши, крысы и люди имеют консервативные последовательности, фланкирующие сайт редактирования, состоящие из 10 нуклеотидов до сайта редактирования и четырех после сайта.

Эффекты редактирования

Результаты редактирования РНК в переводимой альтернативной аминокислоте. Изменения в аминокислоте происходят в области, идентифицированной как домен, участвующий в функции активации транскрипции.

Было показано, что редактирование снижает репрессивную регуляцию транскрипции генов, способствующих росту, in vitro по сравнению с нередактируемым белком. Хотя физиологическая роль редактирования еще не определена, были высказаны предположения, что редактирование может играть роль в патогенезе опухоли Вильмса.

гена WT1 также можно найти в геном мышей . Модель мыши с нокаутом WT1 демонстрирует симптомы, соответствующие патофизиологии человека. У мышей наблюдались дефекты урогенитального тракта, аналогичные случаям пациентов, когда передача сигналов WT1 была нарушена. У мышей отсутствовали киндеи, поскольку их развитие не удавалось на эмбриональных стадиях. Это говорит о том, что WT1 безусловно необходим для правильного формирования и развития почки.

Кроме того, у мышей с нокаутом WT1 отсутствовали некоторые типы железы, такие как гонады или надпочечники. Эффект от нокаута был также хорошо виден на сердце и кровообращение - несколько аномалий, касающихся сердца и диафрагмы., а также были описаны проблемы с отеком и лимфообращением. Из-за этих дефектов мышь умерла, даже не родившись.

Мышиная модель также используется для изучения некоторых специфических нарушений, связанных с экспрессией WT1, таких как острый миелоидный лейкоз. < To examine the expression levels and localisation of WT1, a mouse model using WT1-GFP (зеленый флуоресцентный белок) был произведен нокаут. Эта модель показала, что WT1 значительно сверхэкспрессируется в лейкозных клетках по сравнению с отсутствием или незначительной экспрессией в нормальных нетрансформированных клетках из костного мозга, либо гемопоэтических стволовых клетках, либо гемопоэтические предшественники и предшественники.

• GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись на Aniridia
• Записи OMIM в Aniridia
• GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись в Wilms Tumor Overview
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P19544 (опухолевый белок Вильмса) в PDBe-KB.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте