TET2 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | TET2, KIAA1546, MDS, тетметилцитозиндиоксигеназа 2, Tet метилцитозиндиоксигеназа 2 | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM: 612839 MGI: 2443298 HomoloGene: 49498 GeneCards: TET2 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
Виды | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
Entrez | |||||||||||||||||||||||||
Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
UniProt | Tet-метилцитозиндиоксигеназа 2 (TET2) - это человеческий ген. Он находится на хромосоме 4q 24, в области, демонстрирующей повторяющиеся микроделеции и нейтральную к копированию потерю гетерозиготности (CN-LOH) у пациентов с различными миелоидными злокачественными новообразованиями. Содержание
Клиническая значимостьСамый поразительный результат аберрантной TET активность - это его связь с развитием рака. Мутации в этом гене были впервые идентифицированы в миелоидных новообразованиях с делецией или однопородной дисомией в 4q24. TET2 также может быть кандидатом на активное деметилирование ДНК, каталитическое удаление метильной группы, добавленной к пятому атому углерода цитозинового основания. Повреждающие варианты TET2 были приписаны как причина нескольких миелоидных злокачественных новообразований примерно в то же время, когда сообщалось о функции белка при TET-зависимом окислении. При болезни были обнаружены не только повреждающие мутации TET2, но и уровни 5hmC, связывающие молекулярный механизм нарушения деметилирования с заболеванием [75]. У мышей истощение TET2 искажает дифференцировку гематопоэтических предшественников, а также увеличивает скорость обновления гематопоэтических клеток или клеток-предшественников. Соматические мутации TET2 часто наблюдаются при миелодиспластических синдромах (MDS), миелопролиферативных новообразованиях (MPN), синдромах перекрытия MDS / MPN, включая хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), острый миелоидный лейкоз (AML) и вторичный AML (sAML). Мутации TET2 имеют прогностическое значение при цитогенетически нормальном остром миелоидном лейкозе (CN-AML). Мутации «бессмыслицы» и «сдвига рамки считывания» в этом гене связаны с плохим исходом стандартной терапии в этой подгруппе пациентов с благоприятным в других отношениях риском. Мутации с потерей функции TET2 также могут иметь возможную причинную роль в атерогенезе как сообщает Jaiswal S. et al. При раке часто сообщается о потере функции из-за соматических вариантов, однако гомозиготная зародышевая линия потеря функции была обнаружена у людей, вызывая иммунодефицит в детском возрасте. и лимфома. Фенотип иммунодефицита, аутоиммунитета и лимфопролиферации подчеркивает необходимую роль TET2 в иммунной системе человека. ФункцияTET2 кодирует белок, который катализирует превращение модифицированного основания ДНК метилцитозина в 5-гидроксиметилцитозин. Первые отчеты о механизмах показали тканеспецифическое накопление 5-гидроксиметилцитозина (5hmC ) и преобразование 5mC в 5hmC. от TET1 у людей в 2009 году. В этих двух статьях Kriaucionis и Heintz представили доказательства того, что высокое содержание 5hmC может быть обнаружено в определенных тканях, а Tahiliani et al. продемонстрировали TET1 -зависимое преобразование 5mC в 5hmC. Роль TET1 при раке была описана в 2003 году, показав, что он действует как комплекс с MLL (миелоидно-лимфоидный лейкоз или лейкоз смешанного происхождения 1) (KMT2A), положительным глобальным регулятором транскрипции генов, названным в честь его роли в регуляции рака. Объяснение функции белка было предоставлено в 2009 году путем компьютерного поиска ферментов, которые могут модифицировать 5mC. В то время было известно, что метилирование имеет решающее значение для сайленсинга генов, развития млекопитающих и ретротранспозона. Было обнаружено, что белки TET млекопитающих являются ортологами J-связывающего белка 1 Trypanosoma brucei основания (JBP1) и JBP2. Основание J было первым гипермодифицированным основанием, которое было известно в ДНК эукариот и было обнаружено в ДНК Trypanosoma brucei в начале 1990-х годов, хотя свидетельства необычной формы модификации ДНК восходят, по крайней мере, к середине 1980-х годов.. В двух смежных статьях Science сначала было продемонстрировано, что (1) TET преобразует 5mC в 5fC и 5caC, и (2) 5fC и 5caC оба присутствуют в мышиные эмбриональные стволовые клетки и органы, и во-вторых, что (1) ТЕТ превращает 5mC и 5hmC в 5caC, (2) 5caC затем может быть вырезан тиминовой ДНК-гликозилазой (TDG ), и (3) истощение TDG вызывает накопление 5caC в эмбриональных стволовых клетках мыши . В общих чертах, метилирование ДНК приводит к тому, что определенные последовательности становятся недоступными для экспрессии генов. Процесс деметилирования инициируется путем модификации 5mC до 5hmC, 5fC и т. Д. Чтобы вернуться к немодифицированной форме цитозина (C), этот сайт нацелен на TDG-зависимую эксцизионную репарацию оснований (TET– TDG – BER). «тимин » в TDG (тиминовая ДНК-гликозилаза ) можно считать неправильным; TDG ранее был известен тем, что удаляет фрагменты тимина из несоответствий G / T. Процесс включает гидролиз углерод-азотной связи между сахарно-фосфатным остовом ДНК и несовпадающим тимином. Только в 2011 году две публикации продемонстрировали активность TDG, а также исключение продуктов окисления 5-метилцитозина. Кроме того, в том же году было показано, что TDG удаляет как 5fC, так и 5caC. Оставленный участок остается базовым до тех пор, пока он не будет восстановлен базовой системой эксцизионной репарации. Биохимический процесс был дополнительно описан в 2016 году доказательствами эксцизионной репарации оснований в сочетании с TET и TDG. Проще говоря, TET – TDG – BER производит деметилирование ; Белки ТЕТ окисляют 5mC с образованием субстрата для TDG-зависимого вырезания. Базовая эксцизионная репарация затем заменяет 5mC на C. путь WITTET2 мутирован у 7% –23% пациентов с AML. Важно отметить, что TET2 мутирует взаимоисключающим образом с помощью WT1, IDH1 и IDH2. TET2 может быть задействован WT1, последовательностью-специфическим фактором транскрипции цинкового пальца , к его генам-мишеням и активирует гены-мишени WT1, превращая метилцитозин в 5-гидроксиметилцитозин на промоторах генов. Путь WIT также может быть более широко задействован в подавлении образования опухоли, поскольку ряд негематопоэтических злокачественных новообразований, по-видимому, неисключительно несут мутации генов WIT. СсылкиДалее чтениеПоследняя правка сделана 2021-06-10 02:40:38
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное). |