Изоцитратдегидрогеназы [НАДФ], митохондриальный представляет собой фермент, который у человека кодируется IDH2 геном.
Изоцитратдегидрогеназ являются ферменты, которые катализируют окислительное декарбоксилирование от изоцитрата до 2-оксоглутарата. Эти ферменты принадлежат к двум различным подклассам, один из которых использует НАД (+) в качестве акцептора электронов, а другой - НАДФ (+). Сообщалось о пяти изоцитратдегидрогеназах: о трех НАД (+) -зависимых изоцитратдегидрогеназах, которые локализуются в митохондриальном матриксе, и о двух НАДФ (+) -зависимых изоцитратдегидрогеназах, одна из которых является митохондриальной, а другая преимущественно цитозольной. Каждый НАДФ (+) - зависимый изозим является гомодимером. Белок, кодируемый геном IDH2, представляет собой НАДФ (+) - зависимую изоцитратдегидрогеназу, обнаруженную в митохондриях. Он играет роль в промежуточном метаболизме и производстве энергии. Этот белок может тесно связываться или взаимодействовать с комплексом пируватдегидрогеназы. Соматические мозаики мутации этого гена также были найдены, связанные с болезнью Ollier и синдромом маффуччи.
Изоцитратдегидрогеназа состоит из 3 субъединиц, регулируется аллостерически и требует интегрированного иона Mg 2+ или Mn 2+. Митохондриальная форма IDH, как и большинство изоформ, представляет собой гомодимер, в котором две идентичные субъединицы мономера образуют одну единицу. Структура Mycobacterium tuberculosis IDH-1, связанная с НАДФН и Mn 2+, была решена с помощью рентгеновской кристаллографии. Это гомодимер, в котором каждая субъединица имеет складку Россмана и общую верхнюю область взаимосвязанных β-листов. Mtb IDH-1 наиболее структурно похож на мутантную IDH человека по R132H, обнаруженную в некоторых глиобластомах. Подобно человеческому R132H ICDH, Mtb ICDH-1 также катализирует образование α-гидроксиглутарата.
Изоцитратдегидрогеназа - это пищеварительный фермент, который используется в цикле лимонной кислоты. Его основная функция - катализировать окислительное декарбоксилирование изоцитрата до альфа-кетоглутарата. Регуляция изоцитратдегидрогеназы человека до конца не изучена, однако известно, что НАДФ и Са2 + связываются в активном сайте с образованием трех различных конформаций. Эти конформации образуются в активном центре и выглядят следующим образом: петля образуется в неактивном ферменте, частично распутанная альфа-спираль в полуоткрытой форме и альфа-спираль в активной форме.
Митохондриальная форма IDH2 коррелирует со многими заболеваниями. Мутации в IDH2 связаны с 2-гидроксиглутаровой ацидурией, состоянием, которое вызывает прогрессирующее повреждение мозга. Основные типы этого расстройства называются D-2-гидроксиглутаровая ацидурия (D-2-HGA), L-2-гидроксиглутаровая ацидурия (L-2-HGA) и комбинированная D, L-2-гидроксиглутаровая ацидурия (D, L -2-HGA). Основными особенностями D-2-HGA являются задержка развития, судороги, слабый мышечный тонус ( гипотония ) и аномалии в большей части мозга ( головной мозг ), которая контролирует многие важные функции, такие как движение мышц, речь, зрение и т. Д. мышление, эмоции и память. Исследователи описали два подтипа D-2-HGA, тип I и тип II. Эти два подтипа различаются по своей генетической причине и типу наследования, хотя они также имеют некоторые различия в признаках и симптомах. Тип II, как правило, начинается раньше и часто вызывает более серьезные проблемы со здоровьем, чем тип I. Тип II также может быть связан с ослабленным и увеличенным сердцем ( кардиомиопатия ), что обычно не встречается при типе I. L-2-HGA, особенно влияет на область мозга, называемую мозжечком, которая участвует в координации движений. В результате у многих людей возникают проблемы с равновесием и координацией мышц ( атаксия ). Дополнительные особенности L-2-HGA могут включать задержку развития, судороги, трудности с речью и необычно большую голову ( макроцефалия ). Обычно признаки и симптомы этого расстройства проявляются в младенчестве или раннем детстве. Расстройство со временем ухудшается, что обычно приводит к тяжелой инвалидности в раннем взрослом возрасте. Комбинированный D, L-2-HGA вызывает серьезные аномалии мозга, которые проявляются в раннем младенчестве. У заболевших младенцев наблюдаются тяжелые судороги, слабый мышечный тонус (гипотония), проблемы с дыханием и кормлением. Обычно они доживают до младенчества или раннего детства.
Мутации в гене IDH2, наряду с мутациями в гене IDH1, также сильно коррелируют с развитием глиомы, острого миелоидного лейкоза (AML), хондросаркомы, внутрипеченочной холангиокарциномы (ICC) и рака ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомы. Они также вызывают D-2-hydroxyglutaric ацидурия и Ollier и маффуччи синдромов. Мутации IDH2 могут способствовать продлению выживания раковых клеток глиомы и ICC, но не клеток AML. Причина этого неизвестна. Миссенс-мутации в активном центре этих IDH2 вызывают неоэнзиматическую реакцию, при которой НАДФН восстанавливает αKG до D-2-гидроксиглутарата, который накапливается и приводит к ингибированию деградации индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF1α) (ингибирование пролил- гидроксилаза ), а также изменения эпигенетики и гомеостаза внеклеточного матрикса. Такие мутации также подразумевают меньшую способность продуцировать НАДФН. Опухоли различных типов тканей с мутациями IDH1 / 2 демонстрируют улучшенный ответ на лучевую и химиотерапию.
Ингибиторы неоморфной активности мутантов IDH1 и IDH2 в настоящее время проходят фазу I / II клинических испытаний как для солидных опухолей, так и для опухолей крови. Поскольку IDH1 и IDH2 представляют собой ключевые ферменты в цикле трикарбоновой кислоты (TCA), мутации оказывают значительное влияние на промежуточный метаболизм. Утрата некоторой метаболической активности дикого типа является важным, потенциально вредным и терапевтически используемым последствием онкогенных мутаций IDH и требует продолжения исследований в будущем.
Лекарства, нацеленные на мутировавшие формы IDH2, включают:
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
[[Файл: [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] [[]] | {{{bSize}}} px | alt = Редактирование цикла TCA ]] Цикл TCA править