Цикл лимонной кислоты

редактировать
Путь метаболизма Обзор цикла лимонной кислоты

Цикл лимонной кислоты (CAC ) - также известный как цикл TCA (цикл трикарбоновой кислоты) или цикл Кребса - представляет собой серию химические, используемые все аэробные организмы для высвобождения накопленной энергии посредством окисления ацетил-КоА, полученного из углеводов, жиров, и белки. Кроме того, цикл обеспечивает предшественников аминокислот, а также восстанавливающий агент НАДН, которые используются во многих других реакциях. Его центральное значение для многих биохимических путей предполагает, что он был одним из самых ранних компонентов возможного метаболизма и, возник абиогенно. Несмотря на то, что это называется «циклом», метаболиты не обязаны соблюдать только конкретному этому; были распознаны по крайней мере три сегмента цикла лимонной кислоты.

Название этого метаболического пути происходит от лимонной кислоты (трикарбоновая кислота, часто называемая цитрат, так как ионизированная форма преобладает при биологическом pH), который потребляется, а регенерируется в этой системе используются варианты для завершения цикла. Цикл потребляет ацетат (в форме ацетил-CoA ) и воду, восстанавливает NAD до NADH, высвобождая диоксид углерода. НАДН, генерируемый циклом лимонной кислоты, подается по пути окислительного переноса фосфорилирования (электронов). Конечным результатом этих двух путей является окисление питательных веществ для производства полезной энергии в форме АТФ.

. В эукариотических клетках цикл лимонной кислоты происходит в матрице митохондрия. В прокариотических клетках, таких как бактерии, в которых отсутствуют митохондрии, последовательность цикла лимонной кислоты в цитозоле, причем протонный градиент для производства АТФ проходит через поверхность клетки (плазматическую мембрану), а через не внутреннюю мембрану митохондрии. Общий выход энергосодержащих соединений из цикла TCA составляет три NADH, один FADH 2 и один GTP.

Содержание

  • 1 Discovery
  • 2 Обзор
  • 3 шага
  • 4 продукта
  • 5 Эффективность
  • 6 Вариант
  • 7 Регламент
  • 8 Основные метаболические пути, сходящиеся в цикле лимонной кислоты
  • 9 Промежуточные продукты цикла лимонной кислоты, субстратами для процессов биосинтеза
  • 10 Глюкоза питает цикл TCA через циркулирующий лактат
  • 11 Evolution
  • 12 См. Также
  • 13 Ссылки
  • 14 Внешние ссылки

Discovery

Некоторые компоненты и реакции лимонной кислоты кислотный цикл был установлен в 1930-х годах в результате исследований Альберта Сент-Дьёрдьи, который получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1937 году специально за свои открытия, касающиеся фумаровой кислоты., ключевой компонент цикла. Он сделал это открытие, изучая грудную мышцу голубя. Эта ткань обеспечивает ускорение ускорения после разрушения в мельнице «Латапи» и высвобождения в водные растворы, грудная мышца, голубя. Сам цикл лимонной кислоты был окончательно идентифицирован в 1937 году Хансом Адольфом Кребсом и Уильямом Артуром Джонсоном во время работы в Универсальный Шеффилда, за что первый получил Нобелевскую премию по физиологии. или медицина в 1953 году, в честь которого цикл иногда называют (цикл Кребса).

Обзор

Структурная диаграмма ацетил-КоА : часть, выделенная синим цветом, на слева - ацетильная группа ; черная часть - коэнзим A.

Цикл лимонной кислоты является соединительным механизмом, который связывает жировой и белковый обмен. Реакции цикла осуществляются восемью ферментами, которые полностью окисляют ацетат (двухуглеродная молекула) в которых ацетил-КоА до двух молекул, каждая из которых состоит из двуокиси углерода и воды. Посредством катаболизма сахаров, жиров и белков образует двухуглеродный органический продукт ацетил-КоА (форма ацетата), который входит в цикл лимонной кислоты. Реакции цикла также превращают три эквивалента никотинамидадениндинуклеотида (NAD) в три эквивалента восстановленного NAD (NADH), один эквивалент флавинадениндинуклеотида (FAD) в один эквивалент. FADH 2 и по одному эквиваленту каждого из гуанозиндифосфата (GDP) и неорганического фосфата (Pi) в один эквивалент гуанозинтрифосфата (GTP). НАДН и ФАДН 2, генерируемый циклом лимонной кислоты, в свою очередь, используются путем окислительного фосфорилирования для выработки богатого энергией АТФ.

Одним из основных источников ацетил-КоА является расщепление сахаров в результате гликолиза, в результате которого получают пируват, в свою очередь, декарбоксилируется пируватдегидрогеназой. комплекс, генерирующий ацетил-КоА согласно следующей схеме реакции:

CH3C (= O) C (= O) Опируват + HSCoA + NADCH3C (= O) SCoAacetyl-CoA + NADH + CO 2

Продукт этой реакции ацетил-CoA, является отправной точкой для цикла лимонной кислоты. Ацетил-КоА также может быть получен путем окисления жирных кислот. Ниже приведено схематическое изображение цикла:

  • Цикл лимонной кислоты начинается с переноса двухуглеродной ацетильной группы от ацетил-КоА к четырехуглеродному акцепторному соединению. (оксалоацетат) с образованием шестиуглеродного соединения (цитрата).
  • Цитрат затем проходит ряд химических превращений, теряя две карбоксильные группы в виде CO 2. Потери углерода в виде CO 2 выполнены из оксалоацетата, а не непосредственно из ацетил-КоА. Углероды, отданные ацетил-КоА, являются частью оксалоацетатной углеродной основной цепи после первого витка цикла лимонной кислоты. Потеря атомов углерода, переданных ацетил-КоА, в виде CO 2 требует нескольких витков цикла лимонной кислоты. Из-за роли цикла лимонной кислоты в анаболизме они не могут быть потеряны, как многие промежуточные соединения цикла лимонной кислоты также используются в качестве предшественников для биосинтеза других молекул.
  • Большая часть электронов, доступных на окислительных стадиях цикла, передается НАД, образуя НАДН. Для ацетильной группы, которая входит в цикл лимонной кислоты, продуцируются три молекулы НАДН. Цикл лимонной кислоты включает в себя серию окислительно-восстановительных улучшений в митохондриях.
  • Кроме того, электроны со стадии окисления сукцината сначала переносятся на кофактор FAD сукцинатдегидрогеназы, восстанавливая его до FADH. 2 и, в конечном итоге, до убихинона (Q) в митохондриальной мембране, восстанавливающей его до убихинола (QH 2), который является субстратом цепи переноса электрона при Уровень Комплекса III.
  • Для каждого НАДН и ФАДН 2, которые продуцируются в цикле лимонной кислоты, 2,5 и 1,5 молекулы АТФ генерируются при окислительном фосфорилировании соответственно.
  • В конце каждого цикла четырехуглеродный оксалоацетат регенерируется, и цикл продолжается.

Этапы

В цикле лимонной кислоты есть десять основных этапов, как описано. В цикл непрерывно поступает новый процесс в форме ацетил-КоА, который указывается на этапе 0 в таблице.

СубстратыПродуктыФерментТип реакцииКомментарий
0/10Оксалоацетат + Ацетил-КоА + H 2OЦитрат + CoA-SH Цитрат-синтаза Конденсация альдола необратимая, расширяет оксалоацетат 4C до молекулы 6C
1Цитрат цис - Аконитат + H 2OАконитаза Дегидратация обратимая изомеризация
2цис-аконитат + H 2Oизоцитрат гидратация
3изоцитрат + NAD оксалосукцинат + NADH + H Изоцитратдегидрогеназа Окисление генерирует НАДН (эквивалент 2,5 АТФ)
4оксалосукцинат α-кетоглутарат + CO 2декарбоксилирование , ограничивающее скорость, необратимое состояние, образует молекулу 5C
5α-кетоглутарат + NAD + CoA-SHсукцинил -CoA + NADH + H + CO 2α-кетоглутарат. дегидрогеназа, пирофосфат тиамина, Липоевая кислота, Mg ++, транссукцинитазаОкислитель. дека рбоксилирование необратимая стадия, генерирует НАДН (эквивалент 2,5 АТФ), регенерирует цепь 4С (за исключением КоА)
6сукцинил-КоА + GDP + Pi сукцинат + CoA-SH + GTP сукцинил-КоА-синтетаза на уровне субстрата. фосфорилирование или ADPATP вместо GDP → GTP, генерирует 1 ATP или эквивалент.. Реакция конденсации для GDP + Pi и гидролиз сукцинил-КоА включает H 2 O, необходимое для сбалансированного уравнения.
7сукцинат + убихинон (Q)фумарат + убихинол (QH 2)сукцинатдегидрогеназа окислениеиспользует FAD в качестве простетической группы (FAD → FADH 2 на первом этапе реакции) в ферменте.. Эти два электрона позже переносятся на QH 2 во время Комплекса II ETC, где они генерируют эквивалент 1,5 АТФ
8Фумарат + H 2OL-Малат Фумараза Гидратация Гидратация Двойная связь CC
9L-Малат + NADОксалоацетат + NADH + HМалатдегидрогеназа Окислениеобратимое (фактически, равновесие обеспечения малату), образует НАДН (эквивалент 2, 5 АТФ)
10/0Оксалоацетат + Ацетил-КоА + H 2OЦитрат + КоА- SH Цитратсинтаза Конденсация альдола Это то же самое, что на этапе 0, и перезапускается. Реакция необратима и расширяет оксалоацетат 4C до молекулы 6C

Два углерода атомы окислены до CO2, энергия этих передается другим метаболическим процессам через GTP (или АТФ) и в виде электронов в NADH и QH2. НАДН, образующийся в цикле лимонной кислоты, может позже окисляться (отдавать свои электроны) для запуска синтеза АТФ в типе процесса, называемого окислительным фосфорилированием. FADH 2 ковалентно присоединен к сукцинатдегидрогеназа, фермент, который функционирует как в САС, так и в митохондриальной цепи переноса электронов при окислительном фосфорилировании. Таким образом, FADH 2 облегчает перенос электронов на кофермент Q, который является конечным акцептором электронов в реакции, катализируемым комплексом сукцинат: убихинон оксидоредуктаза, также действующим как промежуточное соединение в цепи переноса электронов.

Митохондрии у животных, включая человека, обладают двумя сукцинил-КоА-синтетазами: одна производит GTP из GDP, а другая вырабатывает АТФ из ADP. Растения имеют тот тип, который продуцирует АТФ (АДФ-образующая сукцинил-КоА синтетаза). Некоторые ферменты в цикле могут быть слабо связаны в мультиферментный белковый комплекс внутри митохондриального матрикса.

ГТФ, который образует сукцинил-КоА-синтетазой, образующей GDP, может быть нуклеозид-дифосфаткиназа .>с образованием АТФ (катализируемая реакция - GTP + ADP → GDP + ATP).

Продукты

Продуктами первого витка цикла является один GTP (или ATP), три NADH, один QH 2 и два CO 2.

На примере две молекулы ацетил-CoA образуются из каждой молекулы глюкозы, требуется два цикла для молекула глюкозы. Следовательно, в конце двух циклов продуктами являются: два GTP, шесть NADH, два QH 2 и четыре CO 2.

ОписаниеРеагентыПродукты
Сумма всех реакций в цикле лимонной кислоты:Ацетил-КоА + 3 НАД + UQ + GDP + P i + 2 H 2O→ CoA-SH + 3 NADH + UQH 2 + 3 H + GTP + 2 CO 2
Комбинируя реакции, происходящие во время окисления пирувата с реакциями, происходящими во время цикла лимонной кислоты, получается следующая реакция окисления пирувата:Пируват-ион + 4 НАД + UQ + GDP + P i + 2 H 2O→ 4 NADH + UQH 2 + 4 H + GTP + 3 CO 2
Комбинируя указанную выше реакцию с реакциями, происходящих в процессе гликолиза, получается следующая общая реакция окисления глюкозы (исключая реакция в дыхательной цепи):Глюкоза + 10 i НАД + 2UQ + 2 ADP + 2 GDP + 4 P + 2 H 2O→ 10 NADH + 2UQH 2 + 10 H + 2 ATP + 2 GTP + 6 CO 2

Вышеуказанные реакции сбалансированы, если P i представляет собой ион H 2PO4, ADP и GDP, ионы ADP и GDP, соответственно, и ATP и GTP, ионы ATP и GTP, соответственно.

Общее количество молекул АТФ, полученное после полного окисления одной глюкозы в результате гликолиза, цикла лимонной кислоты и окислительного фосфорилирования, составляет от 30 до 38.

Эффективность

Теоретический максимальный выход АТФ при окислении одной молекулы глюкозы в гликолизе, цикле лимонной кислоты и окислительном фосфорилировании составляет 38 (при условии 3 молярных эквивалентов АТФ на эквивалентный НАДН и 2 АТФ на UQH 2). У эукариот два эквивалента НАДН и четыре эквивалента АТФ образуются при гликолизе, который происходит в цитоплазме. Транспорт двух из этих эквивалентов НАДН в митохондрии потребляет два эквивалента АТФ, тем самым снижая чистое производство АТФ до 36. Кроме того, неэффективность окислительного фосфорилирования из-за утечки протонов через митохондриальную мембрану и проскальзывания АТФ-синтаза / ​​протонный насос обычно снижает выход АТФ из НАДН и UQH 2 до уровня теоретического максимального выхода. Таким образом, наблюдаемые выходы ближе к ~ 2,5 АТФ на НАДН и ~ 1,5 АТФ на UQH 2, что снижает общее чистое производство АТФ примерно до 30. Оценка общего выхода АТФ с недавно пересмотренными Отношение протонов к АТФ дает оценку 29,85 АТФ на молекулу глюкозы.

Вариация

Хотя цикл лимонной кислоты в целом очень консервативен, существует значительная вариабельность ферментов, обнаруженных в разных таксонах (обратите внимание, что диаграмма на этой странице примера пути у млекопитающих).

Между эукариотами и прокариотами существуют некоторые различия. Превращение D-треоизоцитрата в 2-оксоглутарат у эукариот катализируется НАД-зависимым EC 1.1.1.41, тогда как прокариоты используют НАДФ-зависимый EC 1.1.1.42. Точно так же превращение (S) -малата в оксалоацетат у эукариот катализируется НАД-зависимым EC 1.1.1.37, тогда как большинство прокариот используют хинон-зависимый фермент, EC 1.1.5.4.

Стадия со степень вариабельности - это превращение сукцинил-КоА в сукцинат. Большинство используют используют EC 6.2.1.5, сукцинат-КоА-лигазу (АДФ-текущая образ) (несмотря на свое название, фермент действует в пути в направлении образования АТФ). У млекопитающих также действует GTP-образующий сукцинат-CoA-лигаза (GDP-образующая) (EC 6.2.1.4 ). Уровень использования каждой изоформы зависит от ткани. У некоторых бактерий, продуцирующих ацетат, таких как Acetobacter aceti, это превращает фермент совершенно другой - EC 2.8.3.18, сукцинил-КоА: ацетат-КоА-трансфераза. Этот специализированный фермент связывает цикл TCA с метаболизмом ацетата в этих организмах. Некоторые бактерии, такие как Helicobacter pylori, могут использовать один фермент для этого преобразования - сукцинил-КоА: ацетоацетат-КоА-трансферазу (EC 2.8.3.5 ).

На предыдущем этапе также существует некоторая вариабельность - превращение 2-оксоглута в сукцинил -КоА. и археи полностью обходят сукцинил-КоА и превращают 2-оксоглутарат в сукцинат через сукцинатный полуальдегид, используя EC 4.1.1.71, 2-оксоглутарат декарбоксилазу и EC 1.2.1.79, сукцинат-полуальдегиддегидрогеназа.

При раке существуют существующие метаболические нарушения, которые обеспечивают пролиферацию опухолевых клеток, и, следовательно, могут накапливаться метаболиты, которые Для животных туморогенезу, дублирован. Среди лучших охарактеризованным онкометаболитом является 2-гидроксиглутарат, который продуцируется посредством гетерозиготной мутации усиления функции (в частности, неоморфной мутации ) в изоцитратдегидрогеназа (IDH) (которая при нормальных обстоятельствах использует окисление изоцитрата до оксалосукцината, который спонтанно декарбоксилат в альфа-кетоглутарат, как обсуждалось выше; в этой дополнительной стадии восстановления происходит после образования альфа-кетоглутарата через НАДФН с образованием 2-гидроксиглутарата), и, следовательно, IDH онкогеном. В физиологических условиях 2-гидроксиглутарат является второстепенным продуктом метаболических путей по ошибке, но легко превращается в альфа-кетоглутарат с помощью ферментов гидроксиглутаратдегидрогеназы (L2HGDH и D2HGDH ), но не имеет значения физиологическая известная в клетках млекопитающих; Следует отметить, что при раке 2-гидроксиглутарат, вероятно, является конечным метаболитом, поскольку его обратное превращение в альфа-кетоглутарат слишком мало для измерения показано в экспериментах по мечению изотопов клеточных линий колоректального анализа. При раке 2-гидроксиглутарат служит конкурентным ингибитором ряда ферментов, которые облегчают реакции через альфа-кетоглутарат в альфа-кетоглутарат-зависимые диоксигеназы. Эта мутация приводит к нескольким важным изменениям метаболизма клетки. Во-первых, поскольку происходит дополнительное катализируемое НАДФН восстановление, это может способствовать истощению клеточных запасов НАДФН, а также снизить уровень альфа-кетоглутарата, доступного клетке. В частности, истощение НАДФН проблематично, потому что НАДФН сильно расчленен и не может свободно диффундировать между органеллами в клетке. Он продуцируется в основном через пентозофосфатный путь в цитоплазме. Истощение НАДФН приводит к усилению оксидативного стресса внутри клетки, поскольку он является необходимым кофактором для производства GSH, и этот окислительный стресс может привести к повреждению ДНК. Существуют также изменения на генетическом и эпигенетическом уровнях за счет функции гистоновых лизиндеметилаз (KDM) и энзимов транслокации десять-одиннадцать (TET); обычно TETs гидроксилат 5-метилцитозинов, чтобы подготовить их к деметилированию. Однако в отсутствие альфа-кетоглутарата это невозможно сделать, и, следовательно, происходит гиперметилирование клеточной ДНК, которое способствует эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT) и ингибирует клеточную дифференцировку. Аналогичное явление наблюдается для семейства KDM Jumonji C, которые требуют гидроксилирования для осуществления деметилирования по эпсилон-амино-метильной группе. Кроме того, неспособность пролилгидроксилаз катализировать реакции приводит к стабилизации индуцируемого гипоксией фактора альфа, что необходимо для ускорения разложения последнего (поскольку в условиях низкого содержания кислорода не будет адекватного субстрата для гидроксилирования.). Это приводит к псевдогипоксическому фенотипу в раковой клетке, который способствует ангиогенезу, метаболическому репрограммированию, росту и миграции клеток.

Регламент

Аллостерическая регуляция метаболитов . Регулирование цикла лимонной кислоты в значительной степени определяется ингибированием продукта и доступностью субстрата. Если бы цикл был разрешен бесконтрольно, большое количество метаболической энергии могло бы быть потрачено впустую на перепроизводство восстановленного кофермента, такого как НАДН и АТФ. Главный возможный субстрат цикла - АДФ, который превращается в АТФ. Уменьшение количества АДФ вызываетнакопление предшественника НАДН, который, в свою очередь, может ингибировать ряд ферментов. НАДН, продукт всех дегидрогеназ в цикле лимонной кислоты, за исключением сукцинатдегидрогеназы, ингибирует пируватдегидрогеназу, изоцитратдегидрогеназу, α-кетоглутарат дегидрогеназа, а также цитратсинтаза. Ацетил-КоА ингибирует пируватдегидрогеназу, а сукцинил-КоА ингибирует альфа-кетоглутаратдегидрогеназу и цитратсинтазу. При тестировании in vitro с ферментами ТСА АТФ ингибирует цитратсинтазу и α-кетоглутаратдегидрогеназу ; однако уровни АТФ не изменяются более чем на 10% in vivo между отдыхом и интенсивными упражнениями. Не существует известный аллостерический механизм, который может объяснить большие изменения скорости реакции аллостерического эффектора, соответствует которому изменяется менее чем на 10%.

Цитрат используется для ингибирования обратной связи, поскольку он ингибирует фосфофруктокиназа, фермент, участвующий в гликолизе, который катализирует образование фруктозо-1,6-бисфосфата, предшественника пирувата. Это предотвращает быстрое увеличение скорости накопления цитрата и уменьшение субстрата для фермента.

Регулирование кальцием . Кальций также используется в регулятора цикла лимонной кислоты. Уровни кальция в митохондриальном матриксе достигли десятков микромолярных уровней во время клеточной активации. Он активирует пируватдегидрогеназную фосфатазу, которая, в свою очередь, активирует пируватдегидрогеназный комплекс. Кальций также активирует изоцитратдегидрогеназу и α-кетоглутаратдегидрогеназу. Это увеличивает скорость реакции на многих этапах цикла и, следовательно, увеличивает скорость на всем пути.

Транскрипционная регуляция . Недавняя работа регулятора индукции индуцирует индукцию факторами, вызывающими гипоксию (HIF ). HIF играет роль в регуляции кислородного гомеостаза и является фактором транскрипции, который нацелен на ангиогенез, ремоделирование сосудов, утилизацию глюкозы, транспорт железа и апоптоз. HIF синтезируется конститутивно, и гидроксилирование по крайней мере одного из двух критических остатков пролина опосредует их взаимодействие с комплексом фон Хиппеля Линдау E3 убиквитин-лигаза, нацелен на их большое разложение. Эта реакция катализируется пролил-4-гидроксилазами. Фумарат и сукцинат были идентифицированы как мощные ингибиторы пролилгидроксилаз, что приводит к стабилизации HIF.

Основные метаболические пути, сходящиеся в цикле лимонной кислоты

Несколько катаболических пути сходятся в цикле лимонной кислоты. В этих системах используются промежуточные продукты, и поэтому они известны как анаплеротические реакции, что от греческого означает «наполнение». Они увеличивают количество ацетил-КоА, которое цикл может переносить, увеличивая способность митохондрий выполнять дыхание, если это в настоящее время является ограничивающим фактором. Процессы удаления промежуточных продуктов из цикла называются «катаплеротическими» реакциями.

В этом и следующем разделах промежуточных соединений цикла лимонной кислоты выделены курсивом, чтобы отличать их от других субстратов и конечных продуктов.

Молекулы пирувата, продуцируемые гликолизом, активно транспортируются через внутреннюю митохондриальную мембрану в матрикс. Здесь могут быть лены и они объединены с коферментом A с окислением CO 2, ацетил-CoA и NADH, как в нормальном цикле.

Однако также возможно, что пируват карбоксилируется с помощью пируваткарбоксилазы с образованием оксалоацетата. Эта последняя реакция «восполняет» количество оксалоацетата в цикле лимонной кислоты и, следовательно, анаплеротической реакцией, увеличивающая способность цикла метаболизировать ацетил-КоА, когда потребности ткани в энергии (например, в мышце ) равны внезапно возрастает из- за активность.

В цикле лимонной кислоты все промежуточные соединения (например, цитрат, изоцитрат, альфа-кетоглутарат, сукцинат, фумарат, малат и оксалоацетат) регенерируются на каждом этапе цикла. Таким образом, добавление большего количества из этих промежуточных продуктов к митохондрии означает, что это дополнительное количество продолжается в цикле, увеличенное количество всех других промежуточных продуктов по мере превращения одного в другой. Следовательно, добавление любого из них к циклу имеет анаплеротический эффект, а его удаление - катаплеротический эффект. Эти анаплеротические и катаплеротические реакции в течение цикла будут увеличиваться или уменьшать количество оксалоацетата, доступного для объединения с ацетил-КоА с образованием лимонной кислоты. Это, в свою очередь, увеличивает или снижает скорость производства АТФ митохондрией и, следовательно, доступность АТФ для клетки.

Ацетил-КоА, с другой стороны, образует реакцию в результате окисления пирувата., или от бета-окисления жирных кислот, является единственным топливом, вступающим в цикл лимонной кислоты. При каждом повороте цикла одна молекула ацетил-КоА расходуется на каждую молекулу оксалоацетата, присутствующего в митохондриальном матриксе, и никогда не регенерируется. Это окисление ацетатной части ацетил-КоА, которое дает CO 2 и воду, при этой выделяемой таким образом энергии O 2 захватывается в форме АТФ. Три стадии бета-окисления напоминают стадии, которые происходят при производстве оксалоацетата из сукцината в цикле TCA. Ацил-КоА действует до транс-еноил-КоА, в то время как ФАД восстанавливается до ФАДН 2, что аналогично окислению сукцината до фумарата. Далее транс-еноил-КоА гидратируется по двойной связи до бета-гидроксиацил-КоА, точно так же, как фумарат гидратируется до малата. Наконец, бета-гидроксиацил-КоА окисляется до бета-кетоацил-КоА, в то время как НАД + восстанавливается до НАДН, который следует той же процедуре, что и окисление малата до оксалоацетата.

В печени карбоксилирование цитозольный пируват во внутримитохондриальный оксалоацетат является ранней стадией глюконеогенного пути, который превращает лактат и деаминированный аланин в глюкозу при влиянии уровней уровней глюкагона и / или эпинефрина в крови. Здесь добавление оксалоацетата к митохондрии не имеет чистого анаплеротического эффекта, поскольку другой промежуточный продукт цикла лимонной кислоты (малат) немедленно удаляется из митохондрии и превращается в цитозольный оксалоацетат, который в итоге превращается в глюкозу в процессе, который почти обратное гликолизу.

В катаболизме белков, белки расщепляются протеазами на составляющие их аминокислоты. Ихные скелеты (т.е. деаминированные аминокислоты) могут либо войти в цикл лимонной кислоты в качестве промежуточных продуктов (например, альфа-кетоглутарат, полученный из глутамата или глутамина), оказывая анаплеротический эффект на цикл, либо в случае лейцина, изолейцина., лизин, фенилаланин, триптофан и тирозин, они превращаются в ацетил-КоА, который можно сжигать до CO 2 и воду, или использовать для образования кетоновых тел, которые тоже могут только только для образования в тканях, отличных от печени, где они образуются, или выводятся с мочой или дыханием. Эти последние аминокислоты поэтому называются «кетогенными» аминокислотами, как те, которые входят в цикл лимонной кислоты в качестве промежуточных продуктов, удаляются катаплеротически только путем попадания в глюконеогенный путь через малат, который транспортируется из митохондрии и превращается в цитозольный оксалоацетат и, в В итоге получается глюкозу. Это так называемые «глюкогенные» аминокислоты. Деаминированный аланин, цистеин, глицин, серин и треонин превращаются в пируват и, следовательно, могут войти в цикл лимонной кислоты в виде оксалоацетата (анаплеротическая реакция) или в виде ацетил-КоА для утилизации в виде CO 2 <48.>и вода.

В катаболизме жиров, триглицериды подвергаются гидролизу, чтобы разбить их на жирные кислоты и глицерин. В печени глицерин может быть преобразован в глюкозу посредством дигидроксиацетонфосфата и глицеральдегид-3-фосфата посредством глюконеогенеза. Во многих тканях, особенно в ткани сердца и скелетных мышц, жирные кислоты расщепляются в процессе, известном как бета-окисление, что приводит к выработке митохондриального ацетил-КоА, который может привести к цикле лимонной кислоты.. Бета-окисление жирных кислот с нечетным числом метиленовых мостиков дает пропионил-КоА, который затем превращается в сукцинил-КоА и представляет в цикл лимонной кислоты. как анаплеротический промежуточный продукт.

Общая энергия, полученная от полного разложения одной (шестиуглеродной) молекулы глюкозы в результате гликолиза, образования 2 молекулы ацетил-КоА, их катаболизма в цикле лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование составляет около 30 молекул АТФ у эукариот. Число молекул АТФ, полученных в результате бета-окисления 6-ломного сегмента цепи жирных кислот, и последующего окисления образующихся 3 молекул ацетил-КоА составляет 40.

Промежуточные продукты цикла лимонной кислоты, содержащие субстраты для процессов биосинтеза

В этой подсубпозиции, как и в предыдущей, промежуточные продукты TCA выделены курсивом.

Некоторые промежуточные соединения цикла лимонной системы используются для больших соединений, которые имеют большие катаплеротические эффекты в цикле. Ацетил-КоА не может переноситься из митохондрии. Для получения цитозольного ацетил-КоА цитрат удаляется из цикла лимонной кислоты и переносится через внутреннюю мембрану митохондрий в цитозоль. Там он расщепляется цитратлиазой АТФ на ацетил-КоА и оксалоацетат. Оксалоацетат возвращается в митохондрии в виде малата (а затем превращается обратно в оксалоацетат для переноса большего количества ацетил-КоА из митохондрии). Цитозольный ацетил-КоА используется для синтез жирных кислот и производства холестерина. Холестерин, в свою очередь, может быть использован для синтеза стероидных гормонов, солей желчных кислот и витамина D.

. Углеродные скелеты многих несущественных аминокислот получают из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты. Чтобы превратить их в аминокислоты, альфа-кетокислоты, образованные из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты, должны получить свои аминогруппы из глутамата в реакции трансаминирования в пиридоксальфосфат является кофактором. В этой реакции глутамат превращается в альфа-кетоглутарат, который представляет собой промежуточное соединение цикла лимонной кислоты. Промежуточные продукты, которые могут обеспечивать углеродные скелеты для синтеза аминокислот, представляют собой оксалоацетат, который образует аспартат и аспарагин ; и альфа-кетоглутарат, который образует глутамин, пролин и аргинин.

. Из этих аминокислот используются аспартат и глутамин вместе с атомами углерода и азота из других источников., для образования пуринов, которые используются в качестве оснований в ДНК и РНК, а также в ATP, AMP, GTP, NAD, FAD и CoA.

пиримидины частично собраны из аспартата (производного из оксалоацетата). Пиримидины, тимин, цитозин и урацил, образуют основания, комплементарные пуриновым основаниям в ДНК и РНК, а также являются компонентами CTP, UMP, UDP и UTP.

Большинство атомов углерода в порфиринах происходят из промежуточного соединения цикла лимонной кислоты, сукцинил-КоА. Эти молекулы являются важным компонентом гемопротеинов, таких как гемоглобин, миоглобин и различных цитохромов.

. Во время глюконеогенеза митохондриальный оксалоацетат восстанавливается до малата, который затем транспортируется из митохондрии и окисляется обратно в оксалоацетат в цитозоле. Затем цитозольный оксалоацетат декарбоксилируется до фосфоенолпирувата с помощью фосфоенолпируваткарбоксикиназы, что является этапом, ограничивающим скорость превращения почти всех глюконеогенных предшественников (таких как гликогенные аминокислоты и лактат) в глюкозу. печенью и почками.

Поскольку цикл лимонной кислоты участвует как в катаболических, так и в анаболических процессах, он известен как амфиболический путь.

Эван М.В. Дуо. Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.

[[File: TCACycle_WP78 [[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]]TCACycle_WP78 | {{{bSize}}} px | alt = Цикл TCA редактировать ]] Цикл TCA редактировать

Глюкоза питает цикл TCA через циркулирующий лактат

Метаболическая роль лактата хорошо известна как топливо для тканей и опухолей. В классическом цикле Кори мышцы производят лактат, который затем поглощается печенью для глюконеогенеза. Новые исследования показывают, что лактат может использоваться в качестве источника углерода для цикла TCA.

Evolution

Считается, что компоненты цикла лимонной кислоты были получены из анаэробные бактерии, и что сам цикл ТЦА мог развиваться более одного раза. Теоретически существует несколько альтернатив циклу TCA; однако цикл TCA, по-видимому, является наиболее эффективным. Если несколько альтернатив TCA развивались независимо, все они, по-видимому, сходились к циклу TCA.

См. Также

Ссылки

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-15 08:48:47
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте