Войти
 (R, R) - (-) - ребоксетин (вверху),. (S, S) - (+) - ребоксетин (внизу) | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Эдронакс, другие |
| Беременность. категория |
|
| Пути введения. | Внутрь ( таблетки ) |
| код ATC | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | ≥94% |
| Связывание с белками | 97–98% |
| Метаболизм | Печень (CYP3A4 опосредовано) |
| Период полувыведения | 12–12,5 часов |
| Экскреция | Моча (78%; 9–10% без изменений) |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Номер CAS |
|
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
| Химический и физические данные | |
| Формула | C19H23NO3 |
| Молярная масса | 313,397 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
| Хиральность | Рацемат |
SMILES
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Ребоксетин, продан под торговой маркой Edronax среди прочих является лекарственным средством класса ингибиторов обратного захвата норэпинефрина (NRI), которое продается как антидепрессант компанией Pfizer для лечения большой депрессии, хотя он также использовался не по назначению для панического расстройства и синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Он одобрен для использования во многих странах мира, но не был одобрен для использования в США. Хотя его эффективность как антидепрессанта подвергалась сомнению в нескольких опубликованных отчетах, его популярность продолжала расти.
Имеется Было много споров о том, является ли ребоксетин более эффективным, чем плацебо, при лечении депрессии. Согласно метаанализу 12 антидепрессантов второго поколения за 2009 год, ребоксетин был не более эффективен, чем плацебо, и был «значительно менее» эффективным и менее приемлемым, чем другие препараты, при лечении острой фазы взрослых с униполярной большой депрессией.
Британский MHRA заявил в сентябре 2011 года, что у исследования было несколько ограничений, и что «в целом баланс пользы и рисков для ребоксетина остается положительным при его разрешенных показаниях». Обзор доступных данных по эффективности и безопасности в Великобритании и Европе подтвердил, что ребоксетин имеет преимущество перед плацебо в разрешенных показаниях. Эффективность была четко показана у пациентов с тяжелой или очень тяжелой депрессией.
Согласно систематическому обзору и метаанализу, проведенному IQWiG, включая неопубликованные данные, опубликованные данные по ребоксетину переоценивают преимущества ребоксетина. по сравнению с плацебо на 115% и ребоксетином по сравнению с СИОЗС на 23%, а также недооценил вред, сделав вывод о том, что ребоксетин был неэффективным и потенциально опасным антидепрессантом. Исследование также показало, что почти три четверти данных о пациентах, принимавших участие в испытаниях ребоксетина, не были опубликованы Pfizer.
Систематический обзор 2018 года и сетевой метаанализ, сравнивающий эффективность и переносимость 21 антидепрессанта. Лекарства пришли к выводу, что Ребоксетин был значительно менее эффективен, чем другие протестированные антидепрессанты.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ребоксетин значительно улучшил симптомы панического расстройства. Другое рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали пароксетин и ребоксетин, показало, что пароксетин значительно превосходит ребоксетин в лечении панического расстройства. Несмотря на эти обескураживающие результаты, открытое исследование эффективности ребоксетина при паническом расстройстве, устойчивом к СИОЗС, продемонстрировало значительную пользу от лечения ребоксетином.
Многочисленные клинические исследования подтвердили эффективность ребоксетина в лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе, как у детей / подростков, так и у взрослых.
Серия случаев и Открытое пилотное исследование продемонстрировало эффективность ребоксетина в лечении нервной булимии. Ребоксетин также может быть эффективен при лечении резистентного к терапии ночного энуреза у детей. Пилотное исследование продемонстрировало эффективность ребоксетина в лечении нарколепсии. Отдельные испытания и метаанализ показывают, что ребоксетин может ослаблять набор веса, вызванный антипсихотиками, и есть некоторые свидетельства его преимущества при депрессивных и, возможно, других симптомах шизофрении при добавлении к антипсихотическому лечению.
Ребоксетин противопоказан при узкоугольной глаукоме, сердечно-сосудистых заболеваниях, эпилепсии, биполярном расстройстве, задержке мочи, гипертрофии простаты, пациентах одновременно с ИМАО и с гиперчувствительностью к ребоксетину или любому из его вспомогательных веществ.
Очень частые (>10% случаев) побочные эффекты включают бессонницу, головокружение, сухость во рту, запор, тошнота и повышенное потоотделение.
Общие (1–10%) побочные эффекты включают потерю аппетита, возбуждение, беспокойство, головную боль, беспокойство, покалывание, искаженное чувство вкуса, трудности с видением вблизи или далеко (проблемы с аккомодацией ), учащенное сердцебиение, сердце сердцебиение, расслабление кровеносных сосудов, приводящее к низкому кровяному давлению, высокому кровяному давлению, рвоте, сыпи, ощущению неполного опорожнения мочевого пузыря, инфекции мочевыводящих путей, болезненному или затрудненному мочеиспусканию, задержке мочи, эректильной дисфункции, боль или задержка эякуляции и озноб.
Метаанализ 2009 года показал, что ребоксетин значительно хуже переносился, чем другие 11 антидепрессантов второго поколения по сравнению с анализом.
Ребоксетин считается антидепрессантом с относительно низким риском передозировки. Симптомы следующие:
Из-за его зависимости от CYP3A4, O-десетилирование ребоксетина заметно ингибируется папаверином и кетоконазолом. Он слабо ингибирует CYP2D6 и CYP3A4. Ребоксетин является ингибитором промежуточного уровня P-гликопротеина, что дает ему возможность взаимодействовать с циклоспорином, такролимусом, пароксетином, сертралин, хинидин, флуоксетин, флувоксамин.
| Сайт | Ki(нМ) |
|---|---|
| SERT | 273,5 |
| NET | 13,4 |
| DAT | >10,000 |
| 5-HT 1A | >10,000 |
| 5-HT 1B | >10,000 |
| 5-HT 1D | >10,000 |
| 5-HT 2A | >10,000 |
| 5-HT 2C | 457 |
| α1A | 11,900 |
| α2A | >10,000 |
| D2 | >10,000 |
| D3 | >10,000 |
| H1 | 312 |
| mACh | 6700 |
| nACh | ND |
| GIRK | ND |
Ребоксетин является достаточно селективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина (NRI) с примерно 20-кратной селективностью для транспортера норадреналина (NET) по сравнению с транспортером серотонина (SERT). Несмотря на эту избирательность, ребоксетин в терапевтических дозах незначительно подавляет обратный захват серотонина. Он не взаимодействует с транспортером дофамина (DAT) и не ингибирует его.
Было обнаружено, что ребоксетин ингибирует как мозговые, так и сердечные GIRK, что является общей характеристикой NRI атомоксетин.
Оба (R, R) - (-) и (S, S) - (+) - энантиомеры ребоксетина преимущественно метаболизируются CYP3A4 изофермент. Первичным метаболитом ребоксетина является O-дезетилребоксетин, также есть три второстепенных метаболита - фенол A, фенол B и UK1, причем фенол B является самым второстепенным.
Ребоксетин имеет два хиральные центры. Таким образом, могут существовать четыре стереоизомера: (R, R) -, (S, S) -, (R, S) - и (S, R) -изомеры. Активный ингредиент ребоксетина представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров, (R, R) - (-) - и (S, S) - (+) - изомера.
Ребоксетин был обнаружен в Фармиталия-Карло Эрба и впервые был опубликован в 1984 году; Фармиталия провела первые клинические исследования. Farmitalia была приобретена Pharmacia в 1993 году, а Pharmacia, в свою очередь, была приобретена Pfizer в 2003 году.
Впервые она была одобрена в Европе в 1997 году и была предварительно одобрена FDA в 1999 году. В 2001 году FDA выпустило Pfizer письмо «не одобряется» на основании клинических испытаний, которые требовалось FDA при выдаче предварительного письма об одобрении.
В 2010 году Немецкий Институт качества и «Эффективность в здравоохранении» (IQEHC) опубликовали результаты метаанализа данных клинических испытаний ребоксетина при острой депрессии, которые включали данные примерно по 3000 субъектов, которые компания Pfizer никогда не публиковала, но упоминала; IQEHC изучил публикации Pfizer и разрешения на использование ребоксетина и определил, что эти данные отсутствуют в записи публикации. Анализ полного набора данных дал результат, что ребоксетин не был более эффективным, чем плацебо, но имел больше побочных эффектов, чем плацебо, и более чем флуоксетин ; статья вызвала широкую и резкую критику в адрес Pfizer и более сильные призывы к публикации всех данных клинических испытаний.
Edronax - торговая марка ребоксетина во всех англоязычных странах, где разрешено его клиническое применение. Торговые марки включают (где † обозначает продукт, который больше не продается):
