Войти
рецептор простагландина F (FP) - это рецептор, принадлежащий простагландин (PG) группа рецепторов. FP связывает и опосредует биологическое действие простагландина F 2α (PGF 2α). Он кодируется у человека геном PTGFR .
Ген PTGFR расположен на хромосоме 1 человека в положении p31.1 (т.е. 1p31.1), содержит 7 экзонов и кодирует рецептор, связанный с G-белком (GPCR) семейства родопсиноподобных рецепторов, подсемейство A14 (см. родопсин- подобные рецепторы № Подсемейство A14 ). PTGFR выражается в виде двух альтернативно сплайсированных вариантов транскрипта, кодирующих разные изоформы, FP A и FP B, которые имеют разные длины C-конца.. МикроРНК miR-590-3p связывается с нетранслируемой областью гена FP с тремя первичными точками для репрессии его трансляции. Таким образом, miR-590-3p, по-видимому, является негативным регулятором экспрессии FP в различных типах клеток.
У людей FP мРНК и / или белок имеют высокий уровень выражен в миометрии матки; по всему глазу (эндотелий и гладкомышечные клетки кровеносных сосудов радужки, цилиарного тела и сосудистого сплетения; цилиарная мышца (круговая мышца, коллагеновые соединительные ткани; склера) и яичники (фолликулы и желтое тело ). Исследования на мышах показывают, что мРНК и / или белок FP экспрессируются в различных тканях, включая почки (дистальные канальцы), матку и яичник (лютеиновые клетки желтого тела.
Рецептор FP наименее селективен из простеноидных рецепторов, поскольку он реагирует на PGD2 и, в меньшей степени, на PGE2 при концентрациях, близких к по сравнению с PGF 2α. Стандартные простаноиды обладают следующей относительной эффективностью в качестве лигандов рецептора в связывании и активации FP: PGF 2α>PGD2 >PGE2 >PGI2 = TXA2. В типичных исследованиях связывания PGF 2α имеет половину максимального связывания и клеточно-стимулирующее действие при ~ 1 наномолярный, тогда как PGD2 a и PGE2 в ~ 5-10 раз и в 10-100 раз слабее этого. Синтетические аналоги, которые, как PGF 2α, действуют как селективные агонисты рецепторов FP, а именно клопростенол, флупостенол, латанопрост и тафлупрост (кислотная форма) имеет аффинность связывания FP и стимулирующую активность, аналогичную PGF 2α, в то время как другие, как энпростил, сульфростон, U46619, карбациклин и илопрост являются значительно более слабыми агонистами FP. Флупростенол широко используется в клинической практике в качестве селективного агониста рецептора FP; латанопрост является подходящим заменителем.
В настоящее время не существует селективных антагонистов рецепторов для FP.
FP классифицируется как сократительный тип простеноидного рецептора на основании его способности при активации сокращать определенные препараты гладких мышц и ткани, содержащие гладкие мышцы, такие как ткани матки. При связывании с PGF 2α или другим его агонистом FP мобилизует в основном G-белки, содержащие альфа-субъединицу Gq, связанную с комплексом Gq- Gβγ (т.е. Gqβγ). Затем Gqβγ диссоциирует на его компоненты Gq и Gβγ, которые регулируют сигнальные пути клетки. В частности, Gq стимулирует сигнальные пути с участием a)фосфолипазы C / IP3 / мобилизацию клеток Ca / диацилглицерин / протеинкиназа Cs ; кальмодулин -модулированная киназа легкой цепи миозина ; RAF / MEK / Митоген-активированные протеинкиназы ; PKC / Ca / кальциневрин / ядерный фактор активированных Т-клеток ; и клеточный рецептор EGF. В некоторых клетках активация FP также стимулирует белки G12/G13 -Gβγ G для активации сигнальных белков семейства Rho GTPases и белков Gi -Gβγ G для активации Raf / MEK / митоген-активируемые киназные пути.
Исследования с использованием животных, генетически модифицированных с отсутствием FP, и изучение действия агонистов рецептора EP4 у животных, а также в тканях животных и человека, указывают на что этот рецептор выполняет различные функции. Он считается наиболее успешной терапевтической мишенью среди 9 простаноидных рецепторов.
Исследования на животных и людях показали, что стимуляция FP-рецепторов, расположенных на цилиарной мышце и трабекулярная сеть клеток глаза расширяет дренажные каналы (называемые увеосклеральным путем ), которые они формируют. Это увеличивает отток водянистой влаги из передней камеры глаза через канал Шлемма за пределы глазного яблока. Увеличение оттока водянистой влаги, вызванное активацией рецептора FP, снижает внутриглазное давление и лежит в основе широкого использования агонистов рецептора FP для лечения глаукомы. Ласло З. Бито приписывают проведение критических исследований для определения этого пути снижения внутриглазного давления. Три агониста рецепторов FP одобрены для клинического использования в США, а именно травопрост, латанопрост и биматопрост, а два дополнительных агониста прописаны в Европе и Азии. а именно, унопростон и тафлупрост.
Поскольку рецепторы FP экспрессируются в дермальных сосочках человека, и использование агонистов FP для лечения глаукомы имеет в качестве побочного эффекта увеличение роста ресниц, было высказано предположение, что агонисты FP могут быть полезны для лечения облысения. Это подтверждается исследованиями на модели андроген-индуцированной волосистой части головы алопеции на модели приматов с хвостатым хвостом макака, которые показали, что агонист FP, латанопрост, способствует росту волос на коже черепа. рост. Эти исследования еще не были переведены на терапию облысения у людей.
Активация рецептора FP способствует регрессу желтого тела и, таким образом, течки цикл у многих видов сельскохозяйственных животных. Однако он не оказывает такого влияния на мышей, и его вклад в эти функции у людей является спорным. Рецептор использовался в качестве мишени в течение десятилетий для регулирования цикла течки, а также для стимулирования родов у беременных сельскохозяйственных животных, нокаут гена FP у самок мышей блокируют роды. То есть эти FP - / - мыши не могут начать роды, даже если вызваны окситоцином, из-за неспособности регрессии желтого копуса и, как следствие, неспособности прекратить секретирование прогестерона (снижение уровня прогестерона запускает труд, работа). Исследования на тканях обезьяны и человека позволяют предположить, что рецепторы FP могут выполнять аналогичную функцию у людей.
Одним из побочных эффектов применения агонистов рецепторов FP к ресницам у людей является развитие гиперпигментации у людей. близлежащие участки кожи. Последующие исследования этого побочного эффекта показали, что клетки меланоцитов кожи человека, образующие пигмент кожи человека, экспрессируют рецепторы FP и реагируют на агонисты рецепторов FP, также увеличивая их дендрициты (проекции на другие клетки). что касается увеличения их активности тирозиназы. Поскольку меланоциты кожи используют свои дендриты для переноса кожного пигмента меланин на кератиноциты кожи, тем самым затемняя кожу, и поскольку тирозиназа является ферментом, ограничивающим скорость синтеза меланина, эти исследования предполагают, что FP Активация рецепторов может быть полезным средством для увеличения пигментации кожи.
PGF 2α, которая, как показано или предположительно, действует путем активации рецепторов FP, оказывает комплексное воздействие на кости остеокласты и остеобласты для регулирования ремоделирования кости. Однако необходимы дальнейшие исследования влияния оси PGF 2α -FP на кость, чтобы лучше понять патофизиологию, лежащую в основе метаболизма кости, и определить эту ось как новую фармакологическую мишень для лечения костных нарушений и заболеваний..
В отличие от других рецепторов простагландина, которые, как было показано в многочисленных исследованиях, вносят вклад в воспалительные и аллергические реакции на животных моделях, существует немного исследований функции рецепторов FP в этих ответы. Исследования нокаута гена на мышах ясно показывают, что FP опосредует позднюю фазу (рецептор тромбоксана опосредует раннюю фазу) ответа тахикардии на провоспалительный агент, липополисахарид. Мыши с нокаутом PTGFR также демонстрируют снижение развития легочного фиброза, обычно вызываемого микробной инвазией или обработкой блеомицином. Наконец, введение PGF 2α мышам вызывает острый воспалительный ответ, и повышенный биосинтез PGF 2α был обнаружен в тканях пациентов, страдающих ревматоидным артритом, псориатический артрит и другие формы артрита. Хотя необходимы дальнейшие исследования, эти исследования показывают, что ось PGF 2α -FP оказывает некоторые провоспалительные и противовоспалительные эффекты у животных, которые могут передаваться людям. Ось может также играть роль в аллергических реакциях человека: PGF 2α вызывает сужение дыхательных путей у здоровых людей и людей, страдающих астмой, и его присутствие в мокроте человека связано с уровнем эозинофилов в мокроте.
PGF 2α имитирует повышение систолического артериального давления у мышей дикого типа, но не у мышей FP (- / -). Кроме того, мыши FP (- / -) имеют значительно более низкое кровяное давление, более низкие уровни ренина в плазме и более низкие уровни ангиотензина -1 в плазме, чем мыши дикого типа, а агонисты FP имеют отрицательный инотропный эффект ослабления сердцебиения у крыс. Наконец, мыши FP (- / -), дефицитные по рецептору LDL, проявляют значительно меньший атеросклероз, чем мыши с дефицитом рецептора FP (+ / +) LDL. Таким образом, активация FP имеет патофизиологические последствия для сердечно-сосудистой системы в отношении артериального давления, сердечной функции и атеросклероза на животных моделях. Механизм, лежащий в основе этих эффектов FP, и их значение для людей не выяснены.
Агонисты рецепторов FP, особенно латанопрост, травопрост, биматопрост и тафлупрост в настоящее время используются в качестве препаратов первого ряда для лечения глаукомы и других причин внутриглазной гипертензии (см. Глаукома # Лекарство ).
Агонист рецептора FP, биматопрост в форме 0,03% офтальмологического раствора, называемого Латисс, одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения гипотрихоза ресниц, в частности для затемнения и удлинения ресниц в косметических целях. Гипотрихоз век, вызванный
агонисты рецепторов FP, используются как высокоэффективные агенты для синхронизации циклов эструса на фермах.
Ресницы h Ипотрихоз, вызванный аутоиммунным заболеванием очаговая алопеция или химиотерапией, успешно лечился агонистами FP в небольших исследованиях трансляции. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом пилотном исследовании с участием 16 мужчин с облысением по мужскому типу (также называемым андрогенетической алопецией) местное применение агониста FP, латанопроста, в течение 24 недель привело к значительному увеличению волосистой части головы. густота волос. Однако, несмотря на эти результаты, в описании случая облысения по женскому типу было обнаружено, что инъекция агониста FP биматопроста не повлияла на рост волос.
В предварительных исследованиях 3 корейских пациента с периорбитальным витилиго (т. Е. Побледнением кожи) получали местное лечение агонистом рецепторов FP, латанопростом, в течение двух месяцев; у трех пациентов наблюдалась 20%, 50% и>90% повторной пигментации поражений витилиго. Четырнадцать пациентов с гипопигментацией рубцовых тканей получали лечение агонистом рецепторов FP, биматопростом, применяемым местно плюс лазерная терапия и местно третиноин или пимекролимус. У большинства пациентов наблюдалось значительное улучшение гипопигментации, но изолированное действие местного биматопроста не оценивалось. Эти исследования позволяют предположить, что агонисты рецепторов FP могут быть полезны для лечения гипопигментации, которая возникает в рубцовой ткани, а также таких заболеваний, как витилиго, разноцветный лишай и белый лишай.
Вариант A / G с однонуклеотидным полиморфизмом (SNP), rs12731181, расположенный в трехпраймовой нетранслируемой области PTGFR, был связан с повышенным риском при гипертонии у жителей южной Германии; хотя эта ассоциация не была воспроизведена в других европейских популяциях, она была обнаружена в корейской популяции. Этот вариант SNP снижает «переедание» MicroRNA miR-590-3p в PTGFR; поскольку это связывание репрессирует трансляцию этого гена, вариант rs127231181 действует, увеличивая экспрессию рецептора FP. Варианты SNP PTGFR rs6686438 и rs10786455s были связаны с положительными, а варианты SNP rs3753380, rs6672484 и rs11578155 в PTGFR были связаны с отрицательными ответами на латанопрост для лечения открытоугольной глаукомы в испанской популяции. Варианты SNP PTGFR rs3753380 и rs3766355 были связаны с уменьшением ответа на латанопрост в китайском популяционном исследовании.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.
