Рецептор ЛПНП

редактировать
LDLR
Белок LDLR PDB 1ajj.png
Доступные структуры
PDB Поиск по ортологу: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы LDLR, FH, FHC, LDLCQ2, рецептор липопротеинов низкой плотности, FHCL1
Внешние идентификаторыOMIM: 606945 MGI: 96765 HomoloGene : 55469 GeneCards : LDLR
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человека)
Chr. Хромосома 19 (человек)
Хромосома 19 (человека) Геномное местоположение для LDLR Геномное местоположение для LDLR
Группа 19p13.2Начало11,089,462 bp
Конец11,133,820 bp
Экспрессия РНК паттерн
PBB GE LDLR 202067 s на fs.png .. PBB GE LDLR 202068 s на fs.png .. PBB GE LDLR 217173 s на fs.png
Дополнительные эталонные данные по экспрессии
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

3949

16835

Ensembl

ENSG00000130164

ENSMUSG00000032193

UniProt

P01130

P35951

RefSeq (mRNA) <445272>57>NM_001195798. NM_001195799. NM_001195800. NM_001195802.

NM_001195803

NM_001252658. NM_001252659. NM_010700

RefSeq (протеин). NM_010700

RefSeq (белок) <2711521>NP_2718521 578>NP_001182729. NP_001182732

NP_001239587. NP_001239588. NP_034830

Местоположение (UCSC)Chr 19: 11,09 - 11,13 МБ Chr 9: 21,72 - 21,75 МБ Опубликован поискВикиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

липопротеин низкой плотности (LDL ) рецептор (LDL-R ) представляет собой мозаичный белок из 839 аминокислот (после удаления 21-аминокислоты сигнального пептида ), который опосредует эндоцитоз богатых холестерином ЛПНП. Это рецептор на клеточной поверхности, который распознает апопротеин B100, который встроен во внешний фосфолипидный слой частиц ЛПНП. Рецептор также распознает белок апоЕ, обнаруженный в остатках хиломикронов и остатках ЛПОНП (IDL). У человека белок рецептора LDL кодируется геном LDLR на хромосоме 19. Он принадлежит к семейству генов рецепторов липопротеинов низкой плотности. Наиболее значимо он экспрессируется в бронхиальных эпителиальных клетках и надпочечниках и ткани коры.

Michael S. Brown и Джозеф Л. Гольдштейн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 1985 года за определение ЛПНП-Р и его связи с метаболизмом холестерина и семейная гиперхолестеринемия. Ген LDLR также содержит один из 27 SNP, связанных с повышенным риском ишемической болезни сердца.

Содержание

  • 1 Структура
    • 1.1 Ген
    • 1.2 Белок
    • 1.3 Мутации
  • 2 Функция
  • 3 Клиническая значимость
    • 3.1 Клинический маркер
  • 4 Интерактивная карта путей
  • 5 Ссылки
  • 6 Дополнительная литература
  • 7 Внешние ссылки

Структура

Ген

Ген LDLR находится на хромосоме 19 в полосе 19p13.2 и разделен на 18 экзонов. Экзон 1 содержит сигнальную последовательность, которая локализует рецептор в эндоплазматическом ретикулуме для транспортировки к поверхности клетки. Помимо этого, экзоны 2-6 кодируют область связывания лиганда; 7-14 кодируют домен эпидермального фактора роста (EGF); 15 кодирует богатую олигосахаридами область; 16 (и некоторые из 17) кодируют область, охватывающую мембрану; и 18 (с остальными 17) кодируют цитозольный домен.

Этот ген продуцирует 6 изоформ посредством альтернативного сплайсинга.

Белок

Этот белок принадлежит к семейству LDLR и состоит из ряда функционально различных доменов, включая 3 EGF-подобных домена, 7 доменов LDL-R класса A и 6 повторов LDL-R класса B.

N-концевой домен рецептора ЛПНП, который отвечает за связывание лиганда, состоит из семи повторов последовательности (идентичность ~ 50%). Каждый повтор, называемый повтором класса A или LDL-A, содержит примерно 40 аминокислот, включая 6 остатков цистеина, которые образуют дисульфидные связи. в повторе. Кроме того, каждый повтор имеет высококонсервативные кислотные остатки, которые он использует для координации одного иона кальция в октаэдрической решетке. И дисульфидные связи, и координация кальция необходимы для структурной целостности домена во время повторных поездок рецептора в высококислотную внутреннюю часть эндосомы . Точный механизм взаимодействия между повторами класса A и лигандом (LDL) неизвестен, но считается, что повторы действуют как «захватчики», удерживающие LDL. Связывание ApoB требует повторов 2-7, в то время как связывание ApoE требует только повтора 5 (считается предковым повтором).

Рядом с лиганд-связывающим доменом находится домен гомологии-предшественника EGF (домен EGFP). Это показывает приблизительно 30% гомологию с геном-предшественником EGF. Есть три повтора «фактора роста»; A, B и C. A и B тесно связаны, в то время как C разделен повторяющейся областью YWTD, которая принимает конформацию бета-пропеллера (домен LDL-R класса B ). Считается, что эта область отвечает за рН-зависимый конформационный сдвиг, который вызывает высвобождение связанного ЛПНП в эндосоме.

Третий домен белка богат O-связанными олигосахаридами но, похоже, мало функционирует. Эксперименты с нокаутом подтвердили, что без этого домена не происходит значительной потери активности. Было высказано предположение, что домен, возможно, изначально действовал как спейсер, выталкивая рецептор за пределы внеклеточного матрикса.

Единственный трансмембранный домен из 22 (в основном) неполярных остатков пересекает плазматическую мембрану в одной альфа-спирали.

цитозольный С-концевой домен содержит ~ 50 аминокислот, включая сигнальную последовательность, важную для локализации рецепторов в ямках, покрытых клатрином и для запуска рецептор-опосредованного эндоцитоза после связывания. Части цитозольной последовательности были обнаружены в других рецепторах липопротеинов, а также у более отдаленных родственников рецепторов.

Мутации

Мутации в гене, кодирующем рецептор ЛПНП, представлены известно, что вызывает семейную гиперхолестеринемию.

Существует 5 широких классов мутации рецептора ЛПНП:

  • Класс 1 мутации влияют на синтез рецептора в эндоплазматическом ретикулуме (ER).
  • Мутации класса 2 препятствуют правильному переносу к телу Гольджи, необходимому для модификации рецептора.
    • например усечение рецепторного белка по остатку 660 приводит к отсутствию доменов 3, 4 и 5 предшественника EGF. Это препятствует перемещению рецептора от ER к Golgi и приводит к деградации рецепторного белка.
  • Мутации класса 3 останавливают связывание LDL с рецептором.
    • например повтор 6 лиганд-связывающего домена (N-концевой, внеклеточная жидкость) удален.
  • Мутации класса 4 ингибируют интернализацию комплекса рецептор-лиганд.
    • например Мутант "JD" является результатом одноточечной мутации в домене NPVY (C-конец, цитозольный; остаток C преобразован в Y, остаток номер 807). Этот домен рекрутирует клатрин и другие белки, ответственные за эндоцитоз ЛПНП, поэтому эта мутация ингибирует интернализацию ЛПНП.
  • Мутации класса 5 приводят к возникновению рецепторов, которые не могут перерабатывать должным образом. Это приводит к относительно мягкому фенотипу, поскольку рецепторы все еще присутствуют на поверхности клетки (но все они должны быть синтезированы заново).

Функция

рецептор ЛПНП опосредует эндоцитоз богатых холестерином ЛПНП и, таким образом, поддерживает уровень ЛПНП в плазме. Это происходит во всех ядросодержащих клетках, но в основном в печени, которая удаляет ~ 70% ЛПНП из кровотока. Рецепторы ЛПНП сгруппированы в ямках, покрытых клатрином, и покрытые ямки отщепляются от поверхности с образованием покрытых эндоцитарных пузырьков, которые переносят ЛПНП в клетку. После интернализации рецепторы отделяются от своих лигандов, когда они подвергаются воздействию более низкого pH в эндосомах. После диссоциации рецептор сворачивается на себя, чтобы получить замкнутую конформацию, и возвращается на поверхность клетки. Быстрая переработка рецепторов ЛПНП обеспечивает эффективный механизм доставки холестерина в клетки. Также сообщалось, что в связи с липопротеином в крови вирусы, такие как вирус гепатита C, Flaviviridae вирусы, могут проникать в клетки опосредованно через LDLR-опосредованный эндоцитоз.. LDLR был идентифицирован как основной путь проникновения вируса везикулярного стоматита у мышей и людей. Кроме того, модуляция LDLR связана с ранней лимфатической дисфункцией, связанной с атеросклерозом. Синтез рецепторов в клетке регулируется уровнем свободного внутриклеточного холестерина; если его избыток для нужд клетки, то транскрипция гена рецептора будет подавлена. Рецепторы ЛПНП транслируются рибосомами на эндоплазматическом ретикулуме и модифицируются аппаратом Гольджи перед перемещением в везикулах на поверхность клетки.

Клиническое значение

У людей ЛПНП напрямую участвует в развитии атеросклероза, который является процессом, ответственным за большинство сердечно-сосудистых заболеваний из-за накопления холестерина ЛПНП в крови. Гипертиреоз может быть связан с гипохолестеринемией из-за активации рецептора ЛПНП и гипотиреозом, наоборот. Огромное количество исследований описывают роль рецепторов ЛПНП в патофизиологии атеросклероза, метаболического синдрома и стеатогепатита. Ранее было показано, что редкие мутации в генах ЛПНП вносят вклад в риск инфаркта миокарда в отдельных семьях, тогда как общие варианты более чем в 45 локусах были связаны с риском инфаркта миокарда в популяции. По сравнению с не носителями, носители мутации LDLR имели более высокий уровень холестерина LDL в плазме, тогда как носители мутации APOA5 имели более высокие триглицериды в плазме. Последние данные связывают риск инфаркта миокарда с мутациями кодирующей последовательности двух генов, функционально связанных с APOA5, а именно липопротеинлипазы и аполипопротеина C-III. В совокупности эти наблюдения предполагают, что, наряду с холестерином ЛПНП, нарушенный метаболизм липопротеинов, богатых триглицеридами, способствует риску инфаркта миокарда. В целом, LDLR имеет высокое клиническое значение для липидов крови.

Клинический маркер

Мульти-локусное исследование генетического риска, основанное на комбинации 27 локусов, включая ген LDLR, выявило людей в повышенный риск возникновения и рецидива ишемической болезни сердца, а также усиление клинической пользы от терапии статинами. Исследование было основано на когортном исследовании сообщества (исследование Malmö Diet and Cancer) и четырех дополнительных рандомизированных контролируемых исследованиях когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и когорт вторичной профилактики (CARE и PROVE IT-TIMI 22).

Интерактивная карта путей

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.

[[File: Statin_Pathway_WP430 [[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]][[]] Statin_Pathway_WP430 | px | alt = Statin Pathway edit ]] Statin Pathway edit

Ссылки

Дополнительная литература

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-26 08:27:46
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте