Войти
 Нинтеданиб | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Варгатеф, Офев |
| Другие названия | BIBF 1120 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a615009 |
| Данные лицензии |
|
| Беременность. категория |
|
| Способы применения. | Устно |
| Код УВД | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 4,7% |
| Связывание с белками | 97,8% |
| Метаболизм | Эстеразы, глюкуронизация |
| Период полувыведения | 10–15 часов |
| Выведение | 93% через фекалии |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| ECHA InfoCard | 100.237.441  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C31H33N5O4 |
| Молярная масса | 539,636 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
SMILES
| |
ИнХИ
| |
| (что это?) | |
Нинтеданиб, продаваемый под торговыми марками Офев и Варгатеф, представляет собой пероральный препарат, используемый для лечения идиопатического легочного фиброза, а также другие лекарства от некоторых типов немелкоклеточного рака легкого.
В Marc h 2020, он был одобрен для использования в США для лечения хронических фиброзных (рубцовых) интерстициальных заболеваний легких (ILD) с прогрессирующим фенотипом (признаком). Это первое лечение этой группы фиброзных заболеваний легких, которые со временем ухудшаются, и было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).
Общие побочные эффекты включают боль в животе, рвоту, и диарея. Это низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, нацеленный на рецептор фактора роста эндотелия сосудов, рецептор фактора роста фибробластов и рецептор фактора роста тромбоцитов.
Офев был разработан Берингер Ингельхайм. Он получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для использования при идиопатическом фиброзе легких в 2014 году - это один из двух препаратов, доступных для лечения IPF, и с тех пор многочисленные исследования продемонстрировали его эффективность в замедлении прогрессирующего, терминального заболевание легких.
Нинтеданиб используется для лечения идиопатического фиброза легких. Было показано, что он замедляет снижение форсированной жизненной емкости легких, а также улучшает качество жизни людей . Нинтеданиб не улучшает выживаемость у людей с ИЛФ. Он препятствует таким процессам, как пролиферация, дифференцировка фибробластов и формирование внеклеточного матрикса. Национальный институт здравоохранения и повышения квалификации (NICE) рекомендует нинтеданиб в случаях IPF, когда FVC составляет 50-80% от прогнозируемого. NICE рекомендует прекратить терапию, если ФЖЕЛ человека уменьшается на 10% или более за 12 месяцев, что указывает на прогрессирование заболевания, несмотря на лечение.
Он также используется в сочетании с доцетаксел в качестве лечения второй линии для взрослых пациентов с местнораспространенным, метастатическим или местно-рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого аденокарциномы гистология. Неясно, как эта комбинация сравнивается с другими препаратами второго ряда, поскольку по состоянию на 2014 год сравнения не проводились.
Нинтеданиб противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к нинтеданибу, арахису или сою.. Нинтеданиб не тестировался у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени. Учитывая, что препарат метаболизируется в печени, он может быть небезопасен для таких пациентов. Нинтеданиб можно применять в гериатрической популяции без изменения дозы. Он не изучался в педиатрической популяции и, следовательно, не может назначаться пациентам моложе 18 лет. Он также противопоказан при беременности
Общие побочные эффекты, отмеченные при приеме нинтеданиба, включают анорексию, тошноту, рвоту, диарею, боль в животе, перфорацию желудочно-кишечного тракта, потеря веса, артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда ), кровотечение, гипотиреоз, повышение ферментов печени и головная боль. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта уменьшаются при совместном применении нинтеданиба с пищей.
Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме нинтеданиба, усиливались при более высокой дозе. По этой причине в последующих исследованиях использовалась столь же клинически эффективная более низкая доза.
Нинтеданиб конкурентно подавляет оба нерецепторные тирозинкиназы (nRTK) и рецепторные тирозинкиназы (RTK). NRTK-мишени нинтеданиба включают Lck, Lyn и Src. RTK-мишени нинтеданиба включают рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) α и β; рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) 1, 2 и 3; рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) 1, 2 и 3; и FLT3. Его использование в IPF основано на его ингибировании PDGFR, FGFR и VEGFR, которые увеличивают пролиферацию, миграцию и трансформацию фибробластов.
BIBF 1202, основной метаболит нинтеданиб Лишь небольшой процент нинтеданиба, принятого перорально, всасывается в кишечнике, частично из-за транспортных белков (таких как P-гликопротеин), перемещающих вещество обратно в просвет. В сочетании с высоким эффектом первого прохождения это приводит к пероральной биодоступности около 4,7% для таблетки 100 мг. Пик концентрации препарата в плазме крови достигается через 2-4 часа после приема внутрь в форме мягкой желатиновой капсулы.
Нинтеданиб в основном инактивируется эстеразами, которые расщепляют метиловый эфир, что приводит к форма свободной карбоновой кислоты, которая затем глюкуронидируется уридиндифосфат- глюкуронозилтрансферазами и выводится в основном с желчью и фекалиями. Соответствующий цитохром P450 опосредованный метаболизм не наблюдался.
Нинтеданиб является субстратом переносчика P-гликопротеина, который перемещает абсорбированное вещество обратно в просвет кишечника. Известно, что ингибитор Р-гликопротеина кетоконазол увеличивает уровни нинтеданиба в плазме крови в 1,8 раза; другие ингибиторы, такие как эритромицин или циклоспорин, как ожидается, будут иметь аналогичный эффект. С другой стороны, индуктор P-гликопротеина рифампицин снижает уровень нинтеданиба в плазме наполовину; другие индукторы, такие как карбамазепин, фенитоин или St. Зверобой, вероятно, также снижает уровни в плазме.
этансульфоновая кислота Лекарство используется в форме его соли с этансульфоновой кислотой. Эта соль, эсилат нинтеданиба, представляет собой желтое кристаллическое твердое вещество, которое плавится при температуре от 244 ° C (471 ° F) до 251 ° C (484 ° F). Он имеет плохую растворимость в воде и несколько лучшую растворимость в диметилсульфоксиде при 25 г / л.
Нинтеданиб был одобрено для лечения идиопатического легочного фиброза 15 октября 2014 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США и получило положительное заключение Европейского агентства по лекарственным средствам 20 ноября 2014 г. одобрен в Европейском Союзе в январе 2015 года. Он также одобрен в Канаде, Японии, Швейцарии и других странах.
В двух повторных рандомизированных клинических испытаниях оценивалась эффективность и безопасность нинтеданиба для лечения идиопатического фиброза легких. Первичной конечной точкой исследования было влияние на функцию легких, измеренное по форсированной жизненной емкости легких. В общей сложности 1066 пациентов получали либо 150 мг нинтеданиба, либо плацебо и обследовались через 52 недели. По окончании периода наблюдения нинтеданиб уменьшал снижение форсированной жизненной емкости легких. В исследовании диарея была наиболее частым нежелательным явлением и была выше в группе нинтеданиба по сравнению с группой плацебо.
Нинтеданиб получил статус орфанного препарата в США от FDA для лечения идиопатического фиброза легких в Июнь 2011 г. - 15 октября 2021 г.
Нинтеданиб был одобрен для комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого в Европейском Союзе в 2014 г. и одобрен для этого показания в других странах.
Нинтеданиб получил статус орфанного препарата в США от FDA для лечения системного склероза (включая связанное с ним интерстициальное заболевание легких) с июля 2016 г. по 6 сентября 2019 г.
Перед тем, как 6 сентября 2019 года лекарство было одобрено в США, перед его одобрением в США, препарат получил статус приоритетного обзора со стороны FDA для замедления скорости снижения легочной функции у пациентов с системным склерозом, ассоциированным с интерстициальное заболевание легких (SSc-ILD). Это первое одобренное FDA лекарство от этого редкого заболевания легких. Эффективность нинтеданиба для лечения СС-ВЗЛ изучалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 576 пациентов в возрасте от 20 до 79 лет с этим заболеванием. Субъекты получали лечение в течение 52 недель, некоторые - до 100 недель. Первичный тест на эффективность измерял форсированную жизненную емкость легких, или FVC, которая является мерой функции легких, определяемой как количество воздуха, которое может быть принудительно выдохнуто из легких после максимально возможного глубокого вдоха. У тех, кто принимал нинтеданиб, снижение функции легких было меньше по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Общий профиль безопасности, наблюдаемый в группе лечения нинтеданибом, соответствовал известному профилю безопасности терапии. Наиболее частым серьезным нежелательным явлением, зарегистрированным у субъектов, получавших нинтеданиб, была пневмония (2,8% нинтеданиба против 0,3% плацебо). О побочных реакциях, приводящих к постоянному снижению дозы, сообщалось у 34% субъектов, получавших нинтеданиб, по сравнению с 4% субъектов, получавших плацебо. Диарея была наиболее частой побочной реакцией, которая привела к необратимому снижению дозы у субъектов, получавших нинтеданиб.
Безопасность и эффективность нинтеданиба для лечения хронических фиброзных интерстициальных заболеваний легких с прогрессирующим фенотипом у взрослых оценивалась в рандомизированном порядке. двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 663 взрослых. Средний возраст испытуемых составлял 66 лет, и больше испытуемых составляли мужчины (54%), чем женщины. Первичным тестом на эффективность была форсированная жизненная емкость легких, которая является мерой функции легких. Он определяется как количество воздуха, которое можно принудительно выдохнуть из легких после максимально глубокого вдоха. В течение 52-недельного периода испытуемые получали либо 150 миллиграммов нинтеданиба два раза в день, либо плацебо. Спустя 52 недели у людей, получавших нинтеданиб, снижение функции легких было меньше, чем у тех, кто принимал плацебо.
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставило нинтеданибу статус приоритетной проверки и назначение новой терапии.. FDA предоставило разрешение на использование Офев компании Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
Компания Boehringer использует торговую марку Ofev для маркетинга нинтеданиба для лечения идиопатического фиброза легких и Варгатефа для маркетинга лекарства для лечения рак легких.
Нинтеданиб проходит несколько клинических испытаний фазы I – III на предмет рака. Ингибиторы ангиогенеза, такие как нинтеданиб, могут быть эффективны при различных типах солидных опухолей, включая рак легких, яичников, метастатического рака кишечника, печени и мозга.
Текущие испытания фазы II изучают влияние нинтеданиба на пациентов с раком мочевого пузыря. метастатический рак кишечника, рак печени и опухоль головного мозга мультиформная глиобластома.
В исследованиях III фазы изучается использование нинтеданиба в сочетании с карбоплатином и паклитакселом в качестве терапии первой линии для пациентов с раком яичников.
