Войти
н / д |
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
Расположение FMR1 на Х-хромосоме.FMR1 (умственная отсталость с хрупкой X 1 ) человеческий ген, который кодирует белок, называемый ломким Х-белком умственной отсталости, или FMRP. Этот белок, чаще всего обнаруживаемый в головном мозге, необходим для нормального когнитивного развития и женской репродуктивной функции. Мутации этого гена могут привести к синдрому ломкой Х-хромосомы, умственной отсталости, преждевременной недостаточности яичников, аутизму, болезни Паркинсона, задержки в развитии и другие когнитивные нарушения. Премутация FMR1 связана с широким спектром клинических фенотипов, которыми страдают более двух миллионов человек во всем мире.
FMRP выполняет разнообразный набор функций в разных областях нейрона; однако эти функции полностью не охарактеризованы. Предполагается, что FMRP играет роль в ядерно-цитоплазматическом перемещении мРНК, локализации дендритной мРНК и синтезе синаптического белка. Исследования синдрома ломкой Х-хромосомы значительно помогли в понимании функциональности FMRP за счет наблюдаемых эффектов потери FMRP на нейроны. Мышиная модель умственной отсталости ломкой Х-хромосомы предполагает участие FMRP в синаптической пластичности. Синаптическая пластичность требует производства новых белков в ответ на активацию синаптических рецепторов. Предполагается, что именно производство белков в ответ на стимуляцию допускает постоянные физические изменения и измененные синаптические связи, связанные с процессами обучения и памяти.
Передача сигналов метаботропного глутаматного рецептора группы 1 (mGluR) играет важную роль в FMRP-зависимой синаптической пластичности. Постсинаптическая стимуляция mGluR приводит к усилению регуляции синтеза белка через систему второго мессенджера. Роль mGluR в синаптической пластичности дополнительно подтверждается наблюдением удлинения дендритного шипа после стимуляции mGluR. Кроме того, активация mGluR приводит к синтезу FMRP около синапсов. Произведенный FMRP связывается с полирибосомными комплексами после стимуляции mGluR, что предполагает участие ломкого X-белка умственной отсталости в процессе трансляции. Это дополнительно подтверждает роль FMRP в синтезе синаптического белка и росте синаптических связей. Утрата FMRP приводит к аномальному фенотипу дендритного шипа. В частности, делеция гена FMR1 в образце мышей привела к увеличению числа синапсов позвоночника.
Предлагаемый механизм воздействия FMRP на синаптическую пластичность заключается в его роли как негативный регулятор перевода. FMRP представляет собой РНК-связывающий белок, который связывается с полирибосомами. РНК-связывающая способность FMRP зависит от его доменов KH и боксов RGG. KH-домен - это консервативный мотив, который характеризует многие РНК-связывающие белки. Мутагенез этого домена приводит к нарушению связывания FMRP с РНК.
Было показано, что FMRP ингибирует трансляцию мРНК. Мутация белка FMRP привела к неспособности репрессировать трансляцию, в отличие от аналога дикого типа, который был способен это делать. Как упоминалось ранее, стимуляция mGluR связана с повышенным уровнем белка FMRP. Кроме того, стимуляция mGluR приводит к увеличению уровня мРНК-мишени FMRP. Исследование показало, что базальные уровни белков, кодируемых этими мРНК-мишенями, значительно повышены и неправильно регулируются у мышей с дефицитом FMRP.
Репрессия трансляции FMRP действует путем ингибирования инициации трансляции. FMRP напрямую связывает CYFIP1, который, в свою очередь, связывает фактор инициации трансляции eIF4E. Комплекс FMRP-CYFIP1 запрещает eIF4E-зависимую инициацию, тем самым подавляя трансляцию. Применительно к наблюдаемому фенотипу при синдроме ломкой Х-хромосомы, избыточные уровни белка и снижение контроля трансляции можно объяснить потерей репрессии трансляции с помощью FMRP при синдроме ломкой Х-хромосомы. FMRP контролирует трансляцию большой группы целевых мРНК; однако степень трансляционного контроля FMRPs неизвестна. Было показано, что белок подавляет трансляцию мРНК-мишени в синапсах, включая белки цитоскелета Arc / Arg3.1 и MAP1B, а также киназу CaM II. Кроме того, FMRP связывает мРНК PSD-95 и GluR1 / 2. Важно отметить, что эти FMRP-связывающие мРНК играют важную роль в пластичности нейронов.
Было показано, что контроль трансляции FMRP регулируется передачей сигналов mGluR. Стимуляция mGluR может привести к транспортировке комплексов мРНК в синапсы для локального синтеза белка. Было показано, что гранулы FMRP локализуются с мРНК MAP1B и рибосомной РНК в дендритах, что позволяет предположить, что этот комплекс в целом может нуждаться в транспортировке к дендритам для локального синтеза белка. Кроме того, было обнаружено, что микротрубочки являются необходимым компонентом для mGluR-зависимой транслокации FMRP в дендриты. FMRP может играть дополнительную роль в локальном синтезе белка, помогая ассоциации груза мРНК и микротрубочек. Таким образом, FMRP может регулировать эффективность транспорта, а также подавление трансляции во время транспортировки. Наконец, синтез FMRP, убиквитинирование и протеолиз происходят быстро в ответ на передачу сигналов mGluR, что указывает на чрезвычайно динамичную роль регулятора трансляции.
Ген FMR1 расположен на Х-хромосоме и содержит повторяющийся тринуклеотид CGG. У большинства людей сегмент CGG повторяется примерно 5-44 раза. Более высокое количество повторов сегмента CGG связано с нарушением когнитивной и репродуктивной функции. Если у человека имеется 45-54 повтора, это считается «серой зоной» или пограничным риском, 55-200 повторов называют премутацией, а более 200 повторов считаются полной мутацией гена FMR1 согласно Американскому колледжу медицинской генетики. и геномика. Первая полная последовательность ДНК расширения повтора у человека с полной мутацией была создана учеными в 2012 году с использованием SMRT-секвенирования. Это пример нарушения тринуклеотидного повтора. Экспансия тринуклеотидного повтора, вероятно, является следствием проскальзывания цепи либо во время репарации ДНК, либо репликации ДНК.
FMR1 представляет собой белок, связывающий хроматин, который функционирует в ответе повреждение ДНК. FMR1 занимает сайты на мейотических хромосомах и регулирует динамику механизма реакции на повреждение ДНК во время сперматогенеза.
Ген FMR1 можно найти на длинном (q) плече Х-хромосома в положении 27.3, от пары оснований 146,699,054 до пары оснований 146,738,156
Почти все случаи синдрома ломкой Х-хромосомы вызваны экспансией тринуклеотидного повтора CGG в гене FMR1. В этих случаях CGG ненормально повторяется от 200 до более чем 1000 раз. В результате эта часть гена FMR1 метилируется, что заглушает ген (он выключен и не производит никакого белка). Без адекватного FMR1 могут развиться серьезные нарушения обучаемости или умственные нарушения, наряду с физическими отклонениями, наблюдаемыми при синдроме ломкой Х-хромосомы.
Менее 1% всех случаев синдрома ломкой Х-хромосомы вызваны мутациями, которые удаляют часть или весь ген FMR1 или изменяют пару оснований, что приводит к изменению одного из аминокислоты в гене. Эти мутации нарушают трехмерную форму FMRP или препятствуют синтезу белка, что приводит к появлению признаков и симптомов синдрома ломкой Х-хромосомы.
Последовательность CGG в гене FMR1, которая повторяется от 55 до 200 раз, описывается как премутация. Хотя большинство людей с премутацией интеллектуально нормальны, некоторые из этих людей имеют умеренные версии физических особенностей, наблюдаемых при синдроме ломкой Х-хромосомы (например, выступающие уши), и могут испытывать проблемы с психическим здоровьем, такие как беспокойство или депрессия.
Премутации связаны с повышенным риском синдрома хрупкого X-ассоциированного тремора / атаксии (FXTAS). FXTAS характеризуется атаксией (потеря координации), тремором, потерей памяти, потерей чувствительности в нижних конечностях (периферической невропатией ), а также психические и поведенческие изменения. Расстройство обычно развивается в позднем возрасте.
Ген FMR1 играет очень важную роль в функции яичников, независимо от когнитивных / неврологических эффектов. Незначительные расширения CGG-повторов, которые не вызывают синдром ломкой Х-хромосомы, связаны с повышенным риском преждевременного старения яичников, также называемого скрытой первичной недостаточностью яичников, состояния, при котором женщины преждевременно истощают свои функция яичников.
Было обнаружено, что очень специфический субгенотип FMR1 связан с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Экспрессия гена, называемая гетерозиготной-нормальной / низкой, может вызывать чрезмерную активность фолликулов, подобную СПКЯ, и гиперактивную функцию яичников у женщин моложе.
Было показано, что FMR1 взаимодействует с:
 | На Wikimedia Commons есть материалы, относящиеся к умственной отсталости с хрупкой X белок. |
.. 