Войти
флуоресцентные микрофотографии клеток, экспрессирующих mGluR1, меченных зеленым флуоресцентным белком 
Глютаминовая кислота В метаботропных глутаматных рецепторах, или мГлуРы, представляют собой тип рецептора глутамата, которые являются активными через косвенный метаботропный процесс. Они являются членами группы С семьей из G-белок рецепторов, сопряженные или GPCRs. Как и все рецепторы глутамата, mGluR связываются с глутаматом, аминокислотой, которая функционирует как возбуждающий нейромедиатор.
MGluR выполняют множество функций в центральной и периферической нервной системе: например, они участвуют в обучении, памяти, тревоге и восприятии боли. Они находятся в пре- и постсинаптических нейронов в синапсах в гиппокампе, мозжечке, и коре головного мозга, а также другие части головного мозга и в периферических тканях.
Подобно другим метаботропным рецепторам, mGluR имеют семь трансмембранных доменов, которые охватывают клеточную мембрану. В отличие от ионотропных рецепторов, метаботропные рецепторы глутамата не являются ионными каналами. Вместо этого они активируют биохимические каскады, приводя к модификации других белков, таких как ионные каналы. Это может привести к изменениям в синапсе в возбудимости, например, путем пресинаптического торможения в синапсах, или модуляции и даже индукции постсинаптических реакций.
Димерная организация из мГлуР требуются для сигнализации, индуцированных агонистами.
Восемь различных типов mGluR, обозначенных от mGluR 1 до mGluR 8 (от GRM1 до GRM8 ), разделены на группы I, II и III. Типы рецепторов сгруппированы на основе рецепторной структуры и физиологической активности. MGluR далее делятся на подтипы, такие как mGluR 7a и mGluR 7b.
| Семья | Рецепторы | Ген | Механизм | Функция | Агонисты и активаторы | Антагонисты | Сайт Synapse |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Группа I | mGluR 1 | GRM1 | G q, ↑ Na +, ↑ K +, ↓ глутамат |
|
| главным образом, после синаптической | |
| mGluR 5 | GRM5 | G q, ↑ Na +, ↑ K +, ↓ глутамат | |||||
| II группа | mGluR 2 | GRM2 | G i / G 0 |
| в основном до синаптической | ||
| mGluR 3 | GRM3 | G i / G 0 | |||||
| III группа | mGluR 4 | GRM4 | G i / G 0 |
| в основном до синаптической | ||
| mGluR 6 | GRM6 | G i / G 0 | |||||
| mGluR 7 | GRM7 | G i / G 0 | |||||
| mGluR 8 | GRM8 | G i / G 0 |
Квискваловая кислота MGluR в группе I, включая mGluR 1 и mGluR 5, наиболее сильно стимулируются аналогом возбуждающей аминокислоты L-квисквалевой кислотой. Стимуляция рецепторов заставляет связанный фермент фосфолипазу C гидролизовать фосфоинозитидные фосфолипиды в плазматической мембране клетки. Это приводит к образованию инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) и диацилглицерина. Благодаря своему гидрофильному характеру, IP3 может перемещаться в эндоплазматический ретикулум, где он вызывает, с помощью фиксации на его рецептор, открытие кальциевых каналов увеличивается таким образом, что цитозольная концентрация кальция. Липофильный диацилглицерин остается в мембране, действуя в качестве кофактора для активации протеинкиназы С.
Эти рецепторы также связаны с каналами Na + и K +. Их действие может быть возбуждающим, увеличивая проводимость, вызывая высвобождение большего количества глутамата из пресинаптической клетки, но они также увеличивают тормозные постсинаптические потенциалы, или IPSP. Они также могут подавлять высвобождение глутамата и модулировать потенциал-зависимые кальциевые каналы.
MGluR группы I, но не другие группы, активируются 3,5-дигидроксифенилглицином (DHPG), что полезно для экспериментаторов, поскольку позволяет им изолировать и идентифицировать их.
Рецепторы группы II, включая mGluR 2 и 3, и группы III, включая mGluR 4, 6, 7 и 8 (за некоторыми исключениями), предотвращают образование циклического аденозинмонофосфата или цАМФ, активируя G-белок, который ингибирует фермент аденилатциклаза, который образует цАМФ из АТФ. Эти рецепторы участвуют в пресинаптическом ингибировании и, по-видимому, сами по себе не влияют на постсинаптический мембранный потенциал. Рецепторы II и III групп снижают активность как возбуждающих, так и тормозных постсинаптических потенциалов в коре головного мозга.
Химические вещества 2- (2,3-дикарбоксициклопропил) глицин (DCG-IV) и эглумегад активируют только mGluR группы II, тогда как 2-амино-4 -фосфонобутират (L-AP4) активирует только mGluR группы III. Несколько подтипов селективных положительные аллостерические модуляторы, которые активируют только mGlu2 подтип, например, Biphenylindanone А, также в настоящее время разработаны.
LY-341,495 и MGS-0039 представляют собой препараты, которые действуют как селективный антагонист, блокируя оба метаботропных рецептора глутамата группы II, mGluR 2 и mGluR 3. RO4491533 действует как отрицательный аллостерический модулятор mGluR 2 и mGluR 3.
Различные типы mGluR по-разному распределяются в клетках. Например, одно исследование показало, что mGluR группы I расположены в основном на постсинаптических частях клеток, тогда как группы II и III в основном расположены на пресинаптических элементах, хотя они были обнаружены как на пре-, так и на постсинаптических мембранах.
Кроме того, разные подтипы mGluR обнаруживаются преимущественно в разных частях тела. Например, mGluR 4 находится только в головном мозге, в таких местах, как таламус, гипоталамус и хвостатое ядро. Считается, что все mGluR, кроме mGluR 6, существуют в гиппокампе и энторинальной коре.
Считается, что mGluR играют роль во множестве различных функций.
Известно, что метаботропные рецепторы глутамата действуют как модуляторы (влияют на активность) других рецепторов. Например, мГлуР группы I, как известно, повышают активность N - метил - D -аспартата рецепторов (NMDARs), тип ионного канала-связанный рецептор, который является центральным в нейротоксического процесса, называемого эксайтотоксичность. Белки, называемые белками PDZ, часто закрепляют mGluR достаточно близко к NMDAR, чтобы модулировать их активность.
Было высказано предположение, что mGluR могут действовать как регуляторы уязвимости нейронов к эксайтотоксичности (смертельный нейрохимический процесс, включающий сверхактивацию рецептора глутамата) посредством модуляции NMDAR, рецептора, наиболее вовлеченного в этот процесс. Избыточное количество N - метил - D -аспартата (NMDA), селективный агонист специфический NMDARs, было установлено, причиной больше повреждения нейронов в присутствии группы я мГлуР агонистов. С другой стороны, агонисты mGluR групп II и III снижают активность NMDAR.
MGluR группы II и III имеют тенденцию защищать нейроны от эксайтотоксичности, возможно, за счет снижения активности NMDAR.
Считается, что метаботропные рецепторы глутамата влияют на дофаминергическую и адренергическую нейротрансмиссию.
Было показано, что, как и другие рецепторы глутамата, mGluR вовлечены в синаптическую пластичность, нейротоксичность и нейрозащиту.
Они участвуют в долговременной потенциации и долговременной депрессии, и они удаляются с синаптической мембраны в ответ на связывание агонистов.
Поскольку метаботропные рецепторы глутамата участвуют в различных функциях, аномалии их экспрессии могут способствовать развитию болезни. Например, исследования на мутантных мышах показали, что мутации в экспрессии mGluR 1 могут быть вовлечены в развитие определенных типов рака. Кроме того, манипулирование mGluR может быть полезно при лечении некоторых состояний. Например, клинические испытания показали, что агонист mGlu 2/3, LY354740, эффективен при лечении генерализованного тревожного расстройства. Кроме того, некоторые исследователи предположили, что активацию mGluR 4 можно использовать для лечения болезни Паркинсона. Совсем недавно mGluR группы I были вовлечены в патогенез Fragile X, типа аутизма, и ряд исследований в настоящее время проверяют терапевтический потенциал лекарств, которые модифицируют эти рецепторы. Также появляется все больше доказательств того, что агонисты метаботропных рецепторов глутамата группы II могут играть роль в лечении шизофрении. Шизофрения связана с дефицитом корковых тормозных интернейронов, которые выделяют ГАМК, и синаптическими аномалиями, связанными с дефицитом функции рецептора NMDA. Эти ингибирующие дефициты могут нарушать функцию коры головного мозга из-за растормаживания коры и асинхронности. Препарат LY354740 (также известный как Eglumegad, в МГЛУ 2 / 3 - агониста ) было показано, для ослабления физиологических и когнитивных нарушений в животных и человека исследований антагониста рецептора NMDA и серотонинергические эффекты галлюциногенов, поддерживая последующее клинические признаки эффективности для мГлуР 2 / 3 агониста при лечении шизофрении. Было показано, что тот же препарат влияет на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, при этом хроническое пероральное введение этого препарата приводит к заметному снижению исходного уровня кортизола у шляпных макак ( Macaca radiata ); острая инфузия LY354740 приводила к заметному снижению вызванной йохимбином стрессовой реакции у этих животных. LY354740 также был продемонстрирован действовать на метаботропном глутаматном рецепторе 3 (GRM3) человеческих адренокортикальные клетки, понижающую регуляции альдостеронсинтаза, CYP11B1 и производство надпочечниковых стероидов (т.е. альдостерон и кортизол ).
Первая демонстрация того, что глутамат может индуцировать образование молекул, принадлежащих к основной системе вторичных мессенджеров, была продемонстрирована в 1985 году, когда было показано, что он может стимулировать образование инозитолфосфатов. Это открытие позволило в 1987 г. дать объяснение колебательным ионным глутаматным ответам и предоставить дополнительные доказательства существования метаботропных рецепторов глутамата. В 1991 году был клонирован первый метаботропный рецептор глутамата из семейства семи трансмембранных доменов. Более поздние сообщения об ионотропных рецепторах глутамата, способных связываться с системами метаботропной трансдукции, предполагают, что метаботропные ответы глутамата могут не ограничиваться семью трансмембранными доменными метаботропными рецепторами глутамата.
