Метаботропные глутаматные рецепторы 3 (mGluR3) является ингибирующим G я / G 0 -coupled G-белок рецептора (GPCR), как правило, локализованный на пресинаптические участки нейронов в классических схемах. Однако в высших корковых цепях у приматов mGluR3 локализованы постсинаптически, где они усиливают, а не ослабляют синаптические связи. В организме человека, mGluR3 кодируется GRM3 гена. Дефицит передачи сигналов mGluR3 был связан с нарушением когнитивных функций у людей и повышенным риском шизофрении, что согласуется с их возрастающей ролью в корковой эволюции.
СОДЕРЖАНИЕ
- 1 Структура
- 2 Функция
- 3 Клиническое значение
- 4 лиганда
- 4.1 Агонисты
- 4.2 Антагонисты
- 4.3 Аллостерические модуляторы
- 5 взаимодействий
- 6 См. Также
- 7 ссылки
- 8 Дальнейшее чтение
- 9 Внешние ссылки
Состав
У человека mGluR3 кодируется геном GRM3 на хромосоме 7. На основе информации о геноме предсказано не менее пяти изоформ, кодирующих белок. Белок mGluR3 представляет собой трансмембранный белок с семью проходами.
Функция
L-глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в центральной нервной системе и активирует как ионотропные, так и метаботропные рецепторы глутамата. Глутаматергическая нейротрансмиссия участвует в большинстве аспектов нормальной функции мозга и может нарушаться при многих невропатологических состояниях. Метаботропные рецепторы глутамата представляют собой семейство рецепторов, связанных с G-белком, которые были разделены на 3 группы на основе гомологии последовательностей, предполагаемых механизмов передачи сигнала и фармакологических свойств. Группа I включает GRM1 и GRM5, и было показано, что эти рецепторы активируют фосфолипазу C. Группа II включает GRM2 и GRM3, тогда как группа III включает GRM4, GRM6, GRM7 и GRM8. Рецепторы группы II и III связаны с ингибированием каскада циклического АМФ, но различаются по своей агонистической селективности.
Клиническое значение
Было обнаружено, что рецептор mGluR3, кодируемый геном GRM3, связан с рядом психических расстройств, включая биполярное аффективное расстройство, а также шизофрению.
Было показано, что мутация в последовательности Козака в 1-м экзоне гена GRM3 изменяет трансляцию и транскрипцию клонированных генных конструкций GRM3 и была значительно связана с биполярным расстройством с отношением шансов 4,4. Впоследствии маркер в GRM3 был вовлечен в большое общегеномное ассоциативное исследование шизофрении со статистической значимостью p lt;10 -9. Последующее исследование варианта последовательности Козака показало, что он был связан с повышенным риском биполярного расстройства, шизофрении и алкоголизма. Рецептор mGluR3, кодируемый GRM3, является мишенью для нескольких препаратов, которые использовались в предыдущих исследованиях шизофрении и тревожного расстройства. Агонисты, антагонисты и аллостерические модуляторы mGluR3 теперь могут быть изучены как новые методы лечения психических заболеваний. Были опубликованы другие научные данные, которые показывают, что хорошо зарекомендовавший себя антиманиакальный препарат карбонат лития также изменяет экспрессию гена GRM3 в мозге мышей после лечения карбонатом лития.
Лиганды
Модуляторы mGluR3, которые значительно избирательны по отношению к изоформе mGluR2, известны с 2013 года.
Агонисты
- с бицикло [3.1.0] гексановым каркасом
- MGS-0028
- LY404040
- LY379268
- LY354740 ; его (+) - C4α-метиловый аналог является агонистом GluR2 / антагонистом GluR3
- LY2794193
- ( R) -2-амино-4- (4-гидрокси [1,2,5] тиадиазол-3-ил) масляная кислота
Антагонисты
- CECXG - 38-кратная селективность для mGlu 3 по сравнению с mGlu 2
- LY-341,495 и его аналог 1-фтор: сильные ортостерические антагонисты
- MGS-0039, HYDIA (оба с бицикло [3.1.0] гексановым каркасом)
D 3 -ML337
Аллостерические модуляторы
- D 3 -ML337: селективный NAM, IC50 = 450 нМ для mGluR3, IC50gt; 30 мкМ для mGluR2
- MNI-137: ингибитор
- VU-0650786: NAM
- соединение 7p: неконкурентный антагонист (предположительно аллостерический ингибитор)
Взаимодействия
Было показано, что метаботропный рецептор глутамата 3 взаимодействует с:
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Макофф А., Вольпе Ф, Лельчук Р., Харрингтон К., Эмсон П. (август 1996 г.). «Молекулярная характеристика и локализация человеческих метаботропных рецепторов глутамата типа 3». Исследование мозга. Молекулярное исследование мозга. 40 (1): 55–63. DOI : 10.1016 / 0169-328X (96) 00037-X. PMID 8840013.
- Эмиль Л., Меркен Л., Апиу Ф, Прадье Л., Бок, доктор медицины, Менагер Дж. И др. (Май 1996 г.). «Молекулярное клонирование, функциональная экспрессия, фармакологическая характеристика и хромосомная локализация метаботропного рецептора глутамата типа 3». Нейрофармакология. 35 (5): 523–30. DOI : 10.1016 / 0028-3908 (96) 84622-3. PMID 8887960. S2CID 12697831.
- Corti C, Sala CF, Yang F, Corsi M, Xuereb JH, Ferraguti F (декабрь 2000 г.). «Геномная организация метаботропного рецептора глутамата подтипа 3 человека». Журнал нейрогенетики. 14 (4): 207-25, 271. DOI : 10,3109 / 01677060009084499. PMID 11342382. S2CID 44398182.
- Corti C, Xuereb JH, Corsi M, Ferraguti F (август 2001 г.). «Идентификация и характеристика промоторной области гена GRM3». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 286 (2): 381–7. DOI : 10.1006 / bbrc.2001.5391. PMID 11500049.
- Томияма М., Кимура Т., Маэда Т., Танака Х., Фурусава К., Курахаши К., Мацунага М. (август 2001 г.). «Экспрессия мРНК метаботропных рецепторов глутамата в спинном мозге человека: последствия для избирательной уязвимости спинномозговых мотонейронов при боковом амиотрофическом склерозе». Журнал неврологических наук. 189 (1–2): 65–9. DOI : 10.1016 / S0022-510X (01) 00561-5. PMID 11535235. S2CID 34762564.
- Rosemond E, Peltekova V, Naples M, Thøgersen H, Hampson DR (март 2002). «Молекулярные детерминанты высокого сродства связывания с метаботропными глутаматными рецепторами III группы». Журнал биологической химии. 277 (9): 7333–40. DOI : 10.1074 / jbc.M110476200. PMID 11744707.
- Марти С.Б., Сишон С., Проппинг П., Нётен М. (январь 2002 г.). «Вариации гена метаботропного рецептора глутамата 3 (GRM3) не связаны с шизофренией или биполярным аффективным расстройством у населения Германии». Американский журнал медицинской генетики. 114 (1): 46–50. DOI : 10.1002 / ajmg.1624. PMID 11840505.
- Китано Дж., Кимура К., Ямадзаки Ю., Сода Т., Шигемото Р., Накадзима Ю., Наканиши С. (февраль 2002 г.). «Тамалин, белок, содержащий домен PDZ, связывает образование белкового комплекса из метаботропных рецепторов глутамата 1 группы и цитохезинов фактора обмена гуаниновых нуклеотидов». Журнал неврологии. 22 (4): 1280–9. DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.22-04-01280.2002. PMC 6757580. PMID 11850456.
- Hirbec H, Perestenko O, Nishimune A, Meyer G, Nakanishi S, Henley JM, Dev KK (май 2002 г.). «Белки PDZ PICK1, GRIP и синтенин связывают несколько подтипов рецепторов глутамата. Анализ мотивов связывания PDZ». Журнал биологической химии. 277 (18): 15221–4. DOI : 10.1074 / jbc.C200112200. PMID 11891216.
- Фуджи Й., Шибата Х., Кикута Р., Макино С., Тани А., Хирата Н. и др. (Июнь 2003 г.). «Положительные ассоциации полиморфизмов в гене метаботропного глутаматного рецептора типа 3 (GRM3) с шизофренией». Психиатрическая генетика. 13 (2): 71–6. DOI : 10.1097 / 01.ypg.0000056682.82896.b0. PMID 12782962. S2CID 22535773.
- Ароника Э., Гортер Дж. А., Ийлст-Кейзерс Х., Роземуллер А. Дж., Янкая Б., Линстра С., Трост Д. (май 2003 г.). «Экспрессия и функциональная роль mGluR3 и mGluR5 в человеческих астроцитах и клетках глиомы: противоположная регуляция белков-переносчиков глутамата». Европейский журнал нейробиологии. 17 (10): 2106–18. DOI : 10,1046 / j.1460-9568.2003.02657.x. PMID 12786977. S2CID 23408003.
- Flajolet M, Rakhilin S, Wang H, Starkova N, Nuangchamnong N, Nairn AC, Greengard P (декабрь 2003 г.). «Протеиновая фосфатаза 2C избирательно связывается и дефосфорилирует метаботропный рецептор глутамата 3». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 100 (26): 16006–11. Bibcode : 2003PNAS..10016006F. DOI : 10.1073 / pnas.2136600100. PMC 307683. PMID 14663150.
- Яо Ю., Ку Дж. К., Уэллс Дж. В., Хэмпсон Д. Р. (июнь 2004 г.). «Экспрессия укороченной секретируемой формы подтипа mGluR3 метаботропного рецептора глутамата». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 319 (2): 622–8. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2004.05.032. PMID 15178451.
- Тан Ф.Р., Чиа С.К., Чен П.М., Гао Х., Ли В.Л., Йео Т.С. и др. (2004). «Метаботропный рецептор глутамата 2/3 в гиппокампе пациентов с мезиальной височной эпилепсией, а также крыс и мышей после вызванного пилокарпином эпилептического статуса». Исследование эпилепсии. 59 (2–3): 167–80. DOI : 10.1016 / j.eplepsyres.2004.04.002. PMID 15246118. S2CID 6205182.
- Иган М.Ф., Штрауб Р.Э., Голдберг Т.Э., Якуб И., Калликотт Дж. Х., Харири А.Р. и др. (Август 2004 г.). «Вариация GRM3 влияет на познание, префронтальный глутамат и риск шизофрении». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (34): 12604–9. Bibcode : 2004PNAS..10112604E. DOI : 10.1073 / pnas.0405077101. PMC 515104. PMID 15310849.
внешние ссылки
- «Метаботропные рецепторы глутамата: mGlu 3 ». База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, который находится в общественном достоянии.
