Расстройство тринуклеотидных повторов

Расстройства тринуклеотидных повторов, также известные как болезни распространения микросателлитов, представляют собой набор из более чем 50 генетических нарушений, вызванных размножением тринуклеотидных повторов, разновидностью мутации в котором повторяются три нуклеотида (трин ucleotide повторы) увеличивают количество копий до тех пор, пока они не пересекают порог, выше которого они становятся нестабильными. В зависимости от того, где он расположен, нестабильный тринуклеотидный повтор может вызывать дефекты в белке, кодируемом геном, изменять регуляцию экспрессии гена, продуцировать токсичную РНК или привести к нестабильности хромосомы. В целом, чем больше распространение, тем быстрее начинается заболевание и тем тяжелее становится заболевание. [1]

Тринуклеотидные повторы являются подмножеством более крупного класса нестабильных микросателлитных повторов которые встречаются во всех геномах.

Первым заболеванием, вызывающим тринуклеотидные повторы, было выявлено синдром ломкой Х-хромосомы, который с тех пор был сопоставлен с длинным плечом Х-хромосома. Пациенты несут от 230 до 4000 повторов CGG в гене, вызывающем синдром ломкой Х-хромосомы, в то время как у здоровых людей имеется до 50 повторов, а у носителей болезни - от 60 до 230 повторов. Хромосомная нестабильность, возникающая в результате этого тринуклеотидного расширения, клинически проявляется в виде умственной отсталости, отличительных черт лица и макроорхизма у мужчин. Второе заболевание, связанное с тройным повторением ДНК, синдром ломкой X-E, также было выявлено на Х-хромосоме, но было обнаружено, что оно является результатом увеличенного повтора CCG. Открытие того, что тринуклеотидные повторы могут увеличиваться во время передачи от поколения к поколению и могут вызывать заболевание, было первым доказательством того, что не все вызывающие заболевание мутации стабильно передаются от родителей к потомству.

Существует несколько известных категорий нарушений, связанных с тринуклеотидными повторами. Категория I включает болезнь Хантингтона (HD) и спиноцеребеллярную атаксию. Они вызваны экспансией CAG-повтора в кодирующих белок частях или экзонах конкретных генов. Расширения категории II также обнаруживаются в экзонах и имеют тенденцию быть более фенотипически разнообразными с гетерогенными расширениями, которые обычно невелики по величине. Категория III включает синдром ломкой Х-хромосомы, миотоническую дистрофию, две из спиноцеребеллярных атаксий, ювенильную миоклоническую эпилепсию и атаксию Фридрейха. Эти заболевания характеризуются, как правило, гораздо большим увеличением числа повторов, чем первые две группы, и повторы расположены в интронах, а не в экзонах.

• 1 Типы
  • 1.1 Полиглутамин (PolyQ) заболевания
  • 1.2 Неполиглутаминовые заболевания
• 2 Симптомы
• 3 Генетика
  • 3.1 Нетринуклеотидные разрастания
• 4 Механизм
• 5 См. также
• 6 Ссылки
• 7 Внешние ссылки

Некоторые из проблем синдромов тринуклеотидных повторов возникают из-за того, что вызывают изменения в кодирующей области гена, в то время как другие возникают из-за измененной регуляции гена. Более чем в половине этих нарушений повторяющийся тринуклеотид или кодон представляет собой CAG. В кодирующей области CAG кодирует глутамин (Q), поэтому повторения CAG приводят к полиглутаминовому тракту. Эти заболевания обычно называют заболеваниями, связанными с полиглутамином (или polyQ) . Повторяющиеся кодоны при остальных заболеваниях не кодируют глутамин, и они классифицируются как неполиглутаминовые заболевания.

Полиглутаминовые (PolyQ) заболевания

Неполиглутаминовые заболевания

Распространенным симптомом заболеваний polyQ является прогрессирующая дегенерация нервных клеток, обычно поражающая людей в более позднем возрасте. Хотя эти заболевания имеют один и тот же повторяющийся кодон (CAG) и некоторые симптомы, повторы обнаруживаются в разных, неродственных генах. Во всех случаях расширенные повторы CAG транслируются в непрерывную последовательность остатков глутамина, образуя тракт polyQ, и накопление белков polyQ повреждает ключевые клеточные функции, такие как убиквитин-протеасомная система. Однако разные polyQ-содержащие белки повреждают разные подмножества нейронов, что приводит к различным симптомам. По состоянию на 2017 год было известно, что десять неврологических и нервно-мышечных расстройств вызваны повышенным количеством повторов CAG.

заболевания, не относящиеся к PolyQ, не имеют каких-либо специфических симптомов и не похожи на PolyQ болезни. При некоторых из этих заболеваний, таких как синдром ломкой Х-хромосомы, патология вызвана отсутствием нормальной функции белка, кодируемого пораженным геном. В других случаях, таких как монотонная дистрофия 1 типа, патология вызывается изменением экспрессии или функции белка, опосредованным изменениями в информационной РНК, продуцируемой экспрессией пораженного гена. В других случаях патология вызвана токсичными скоплениями РНК в ядрах клеток.

Расстройства тринуклеотидных повторов обычно проявляются генетическим ожиданием : их тяжесть увеличивается с каждым последующим поколением, которое их наследует. Вероятно, это объясняется добавлением CAG-повторов в пораженный ген, когда ген передается от родителя к ребенку. Например, болезнь Хантингтона возникает, когда в гене, кодирующем белок HTT, присутствует более 35 CAG-повторов. Родитель с 35 повторами будет считаться нормальным и не будет проявлять никаких симптомов болезни. Однако потомство этого родителя будет подвергаться повышенному риску развития синдрома Гентингтона по сравнению с населением в целом, поскольку для выработки mHTT (мутантного HTT) белка, ответственного за заболевание, потребуется всего лишь добавление еще одного кодона CAG.

Болезнь Хантингтона очень редко возникает спонтанно; это почти всегда результат наследования дефектного гена от пораженного родителя. Тем не менее, спорадические случаи болезни Хантингтона у людей, которые не болели этой болезнью в семье, действительно случаются. Среди этих спорадических случаев чаще встречаются люди, родители которых уже имеют значительное количество повторов CAG в гене HTT, особенно те, чьи повторы приближаются к количеству (36), необходимому для проявления заболевания. Каждое последующее поколение в семье, пораженной Хантингтоном, может добавлять дополнительные повторы CAG, и чем больше количество повторов, тем тяжелее заболевание и тем раньше оно начинается. В результате семьи, которые страдали от болезни Гентингтона на протяжении многих поколений, демонстрируют более ранний возраст начала заболевания и более быстрое развитие болезни.

Нетринуклеотидные разложения

Большинство болезней, вызванных расширениями простых Повторы ДНК включают тринуклеотидные повторы, но также известны расширения тетра-, пента- и додекануклеотидных повторов, которые вызывают заболевание. При любом конкретном наследственном заболевании в конкретном гене увеличивается только один повтор.

Увеличение триплетов вызывается смещением во время репликации ДНК или во время репарации ДНК синтез. Поскольку тандемные повторы имеют идентичную последовательность друг другу, спаривание оснований между двумя цепями ДНК может иметь место в нескольких точках вдоль последовательности. Это может привести к образованию петлевых структур во время репликации ДНК или репарационного синтеза ДНК. Это может привести к многократному копированию повторяющейся последовательности, увеличивая количество повторов. Были предложены дополнительные механизмы с участием гибридной РНК: промежуточные соединения ДНК.

• C9orf72
• RAN трансляция

• Тринуклеотид + повтор + расширение в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
• GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись в DRPLA
• Национальный институт неврологических расстройств и инсульта
• Домашний справочник по генетике